LEGIARTI000025882819

NORMES CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET ANALYTIQUES, ESSAIS D'INNOCUITÉ ET ANALYSE DE RÉSIDUS, ESSAIS PRÉCLINIQUES ET CLINIQUES APPLICABLES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES INTRODUCTION ET PRINCIPES GÉNÉRAUX 1. Les renseignements et les documents qui sont joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu des articles L. 5141-5, R. 5141-16, R. 5141-18 et R. 5141-20 du code de la santé publique ou des articles 12 à 13 quinquies de la directive sont établis conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l'Union européenne (The rules governing medicinal products in the European Union, volume 6B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and Contents of the Dossier). TITRE Ier EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES PREMIÈRE PARTIE Le médicament vétérinaire faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives qu'il contient, par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d'administration ainsi que par une description de la présentation finale du médicament, y compris le conditionnement extérieur, l'étiquetage et la notice. 2. Renseignements relatifs à la pharmacovigilance Le demandeur présente le système de pharmacovigilance du médicament vétérinaire concerné ou de l'entreprise responsable de la mise sur le marché. 2.1. Informations relatives à la personne chargée Cette rubrique comporte : 2.2. Informations relatives à l'organisation Des schémas sont fournis pour présenter de manière synthétique : 2.3. Informations relatives aux procédures Les opérations ou activités de pharmacovigilance font l'objet de procédures, d'instructions de travail. Le demandeur en fournit une liste, les procédures écrites étant disponibles, sur demande, sous quarante-huit heures. 2.4. Informations relatives aux bases de données Cette rubrique comprend une liste des bases de données dédiées à la collecte des déclarations de pharmacovigilance avec leur brève description fonctionnelle, en précisant la localisation de la base centralisée de données. 2.5. Informations relatives aux sous-traitants Les principaux contrats de sous-traitance pour la conduite des diverses activités de la pharmacovigilance, la nature des accords conclus entre le titulaire d'autorisation de mise sur le marché et les structures de commercialisation et leurs responsabilités respectives pour les activités de pharmacovigilance sont décrits. 2.6. Informations relatives à la formation Une brève description de l'organisation de la formation dispensée au personnel en charge de la pharmacovigilance est donnée. Les structures responsables de la mise à jour des dossiers du personnel, du suivi des formations, des curriculum vitae, des fiches de poste et de fonction sont nommées. 2.7. Informations relatives à la documentation Le système d'assurance qualité du titulaire d'autorisation de mise sur le marché est décrit en spécifiant l'organisation des activités, les responsabilités pour les opérations de pharmacovigilance, pour la documentation et pour mener les actions correctives et préventives. B. ― RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article R. 5141-15 du code de la santé publique ou à l'article 14 de la directive. C. ― RÉSUMÉS DÉTAILLÉS ET CRITIQUES Conformément au 2° de l'article R. 5141-16 du code de la santé publique ou au paragraphe 3 de l'article 12 de la directive, il convient de fournir des résumés critiques et détaillés concernant les résultats des essais pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), des essais d'innocuité, de l'étude des résidus, des essais précliniques, des essais cliniques ainsi que des essais permettant d'évaluer les risques que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l'environnement. DEUXIÈME PARTIE Les renseignements et documents relatifs aux essais pharmaceutiques qui sont joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu du 2° de l'article R. 5141-16 du code de la santé publique ou au premier tiret du point j du paragraphe 3 de l'article 12 de la directive sont présentés conformément aux exigences définies ci-après. A. ― COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Par composition qualitative de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description : 2. Termes usuels Par termes usuels destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres dispositions prévues au 3° de l'article R. 5141-14 du code de la santé publique ou au point c du paragraphe 3 de l'article 12 de la directive : 3. Composition quantitative 3.1. Pour donner la composition quantitative de toutes les substances actives du médicament vétérinaire, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. 4. Développement galénique Le choix de la composition, des composants, du conditionnement primaire, d'un éventuel conditionnement supplémentaire et du conditionnement extérieur le cas échéant, de même que la fonction prévue des excipients dans le produit fini et le mode de fabrication du produit fini sont expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification sont indiqués. Il convient de démontrer que les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d'utilisation sont appropriées pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché. B. ― DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION Il y a lieu d'indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais. C. ― CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES Pour l'application de la présente section, il faut entendre par matières premières tous les composants du médicament vétérinaire et, si besoin est, le conditionnement primaire, y compris son dispositif de fermeture, tels qu'ils sont visés à la section A, point 1, ci-dessus. 1.1. Substances actives Il y a lieu d'indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais d'une substance active. 1.1.1. Substances actives inscrites dans les pharmacopées Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s'imposent pour toutes les substances actives y figurant. 1.1.2. Substances actives non inscrites dans une pharmacopée Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes : 1.1.3. Caractéristiques physico-chimiques Les informations ci-après, concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournies en tant qu'éléments de la description générale des substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament vétérinaire : 1.2. Excipients Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s'imposent pour toutes les substances y figurant. 1.3. Système de fermeture du conditionnement primaire Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du conditionnement primaire de la substance active. Le niveau d'information requis est déterminé par l'état physique (liquide, solide) de la substance active. 1.3.2. Produit fini Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du conditionnement primaire du produit fini. Le niveau d'information requis est déterminé par la voie d'administration du médicament vétérinaire et par l'état physique (liquide, solide) de la forme pharmaceutique. 1.4. Substances d'origine biologique Lorsque des matières premières telles que des micro-organismes, des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques sont utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, l'origine et l'historique des matières premières sont décrits et documentés. D. ― CONTRÔLES SUR LES PRODUITS INTERMÉDIAIRES Le dossier inclut des renseignements concernant les contrôles du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence des caractéristiques techniques et du processus de production. E. ― CONTRÔLES DU PRODUIT FINI Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé. 1. Caractéristiques générales du produit fini Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais pratiqués sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, chimiques ou microbiologiques, sur les caractéristiques organoleptiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH et l'indice de réfraction. Pour chacune de ces caractéristiques, des normes et limites sont définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur. 2. Identification et dosage de la ou des substances actives L'identification et le dosage de la ou des substances actives sont réalisés soit sur un échantillon moyen du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément. 3. Identification et dosage des composants de l'excipient Font obligatoirement l'objet d'un essai d'identification et d'un essai limites supérieure et inférieure chaque conservateur antimicrobien individuel et tout excipient susceptible d'affecter la biodisponibilité de la substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés. Font obligatoirement l'objet d'un essai d'identification et d'un essai limite supérieure tout antioxygène et tout excipient susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques ; les antioxygènes sont également soumis à un essai limite inférieure à la libération. 4. Essais d'innocuité Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité et de recherche d'endotoxine bactérienne, figurent au dossier analytique chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit. F. ― ESSAIS DE STABILITÉ Il y a lieu de définir une date de recontrôle et les conditions de conservation de la substance active, immédiatement avant son utilisation dans la fabrication du produit fini, sauf lorsque cette substance fait l'objet d'une monographie dans la Pharmacopée européenne et que le fabricant du produit fini soumet la substance active à une nouvelle série complète de contrôles. 2. Produit fini Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à l'issue de la durée de conservation. G. ― AUTRES INFORMATIONS Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire non couvertes dans les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier. TROISIÈME PARTIE Les renseignements et documents relatifs aux essais d'innocuité et l'étude des résidus qui sont joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu du 2° de l'article R. 5141-16 du code de la santé publique ou des deuxième et quatrième tirets, point j, paragraphe 3, de l'article 12 de la directive sont présentés conformément aux exigences indiquées ci-après. A. ― ESSAIS D'INNOCUITÉ La documentation sur l'innocuité met en évidence : 1. Identification précise du produit ― la dénomination commune internationale (DCI) ; 2. Pharmacologie Les études pharmacologiques sont d'une importance primordiale car elles permettent de mieux appréhender les mécanismes responsables de l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire. C'est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destination sont incluses dans la quatrième partie. 2.1. Pharmacodynamique Il y a lieu de fournir des informations sur le mécanisme d'action de la ou des substances actives, ainsi que des données sur les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires afin de permettre une meilleure compréhension des effets indésirables dans les études réalisées chez l'animal. 2.2. Pharmacocinétique Il convient de fournir des données sur le devenir de la substance active et de ses métabolites chez les espèces utilisées pour les études toxicologiques, notamment sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME). Les données sont corrélées avec les conclusions sur le rapport dose-effet des études pharmacologiques et toxicologiques afin de déterminer les niveaux appropriés d'exposition. Il y a lieu d'inclure, dans la quatrième partie, une comparaison avec les données pharmacocinétiques provenant des études réalisées chez les espèces cibles (quatrième partie, chapitre Ier, section A. 2, ci-après), afin d'évaluer la pertinence des résultats obtenus dans les études de toxicité pour les espèces cibles. 3. Toxicologie La documentation relative à la toxicologie est conforme aux lignes directrices en vigueur en ce qui concerne la démarche générale en matière d'essais et les orientations relatives à certaines études spécifiques. Ces lignes directrices portent sur les points suivants : 3.1. Toxicité par administration unique Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire : 3.2. Toxicité par administration réitérée Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association de substances actives et d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en fonction de la posologie. 3.3. Tolérance chez l'animal de destination Il convient de fournir un résumé de tous les signes d'intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez l'animal de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la quatrième partie, chapitre Ier, section B, ci-après. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et races concernées sont identifiées. Toute altération physiologique imprévue fait également l'objet d'une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie. 3.4. Toxicité au niveau de la reproduction, Cette étude a pour objet d'identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à l'administration du médicament vétérinaire ou de la substance à l'étude. 3.4.2. Etude de la toxicité pour le développement Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d'aliments, des études de toxicité pour le développement sont réalisées. Ces études visent à déceler d'éventuels effets indésirables sur la femelle gravide et sur le développement de l'embryon et du fœtus à la suite d'une exposition de la femelle, de l'implantation au jour précédant la date de mise bas prévue, en passant par la période de gestation. Sont considérés comme effets indésirables : une toxicité accrue par rapport à celle observée chez des femelles non gravides, la mort embryo-fœtale, une croissance fœtale altérée et des modifications structurelles chez le fœtus. Une étude de toxicité pour le développement est pratiquée chez le rat. Selon les résultats, il pourrait se révéler nécessaire de mener une étude sur une seconde espèce, conformément aux lignes directrices en vigueur. 3.5. Génotoxicité Il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu'une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d'évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire. 3.6. Cancérogénéité La décision de mener ou non des études de cancérogénéité se fonde sur les résultats des études de génotoxicité, sur les rapports structure-activité et sur les conclusions des études de toxicité systémique qui pourraient être pertinents pour les études à plus long terme des lésions néoplasiques. 3.7. Dérogations Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l'absorption systémique est étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que l'absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité sur la fonction reproductrice et les études de cancérogénéité peuvent être supprimées, sauf dans le cas où, dans les conditions d'emploi recommandées : 4. Autres exigences Pour des groupes spécifiques de substances ou lorsque les effets observés chez l'animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations symptomatiques, par exemple d'une immunotoxicité, d'une neurotoxicité ou d'un dysfonctionnement endocrinien, des essais supplémentaires sont requis, par exemple des études de sensibilisation ou des tests de neurotoxicité différée. Selon la nature du produit, il peut se révéler nécessaire de mener des études additionnelles afin d'apprécier le mécanisme sous-jacent de l'effet toxique ou le potentiel d'irritation. Ces études sont généralement menées sur la formulation finale. 4.2. Propriétés microbiologiques des résidus Il convient d'étudier le risque microbiologique potentiel auquel les résidus de produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant compte des lignes directrices en vigueur. 4.2.2. Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences visant à déterminer si les résidus microbiologiquement actifs peuvent interférer dans les procédés technologiques utilisés pour la transformation industrielle des denrées alimentaires. 4.3. Observations chez l'homme Le dossier comporte des renseignements indiquant si les substances pharmacologiquement actives du médicament vétérinaire sont employées comme médicaments en médecine humaine ; si tel est le cas, il y a lieu de rapporter tous les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l'homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l'importance pour l'appréciation de l'innocuité du médicament vétérinaire, en intégrant, le cas échéant, les conclusions d'études publiées ; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d'en donner les raisons. 4.4. Développement d'une résistance Dans le cas des médicaments vétérinaires, il est nécessaire de fournir des données concernant l'émergence de bactéries résistantes susceptibles d'avoir des répercussions sur la santé humaine. Le mécanisme de développement d'une telle résistance est particulièrement important à cet égard. S'il y a lieu, des mesures visant à limiter le développement d'une résistance lié à l'utilisation prévue du médicament vétérinaire sont proposées. 5. Sécurité de l'utilisateur La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections précédentes et les met en rapport avec le type et l'ampleur de l'exposition humaine au produit, en vue de la formulation d'avertissements appropriés à l'utilisateur et d'autres mesures de gestion des risques. Chapitre II Le dossier des expérimentations sur la sécurité comprend les éléments suivants : B. ― ÉTUDE DES RÉSIDUS Aux fins de la présente annexe, les définitions formulées dans le règlement n° 470/2009/ CE du Parlement européen et du Conseil s'appliquent. 2. Métabolisme et cinétique des résidus Il y a lieu de fournir un résumé des données pharmacocinétiques renvoyant aux études pharmacocinétiques chez l'espèce de destination, présentées dans la quatrième partie. Il n'est pas nécessaire de fournir l'intégralité du rapport d'étude. 2.2. Déplétion des résidus Cette étude qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l'animal de destination après la dernière administration du médicament a pour objet de déterminer le temps d'attente. 3. Méthode d'analyse des résidus Il y a lieu de décrire en détail la ou les méthodes d'analyse utilisées dans le cadre de la ou des études de la déplétion des résidus ainsi que la procédure de validation. Chapitre II Le ou les produits vétérinaires utilisés lors de l'étude font l'objet d'une description comprenant : 2. Dossier de l'étude des résidus Le dossier de l'étude des résidus comporte : 3. Rapports d'étude Chaque rapport d'étude comprend : QUATRIÈME PARTIE Les renseignements et documents relatifs aux essais précliniques et cliniques qui sont joints aux demandes d'autorisation de mise sur le marché en vertu du 2° de l'article R. 5141-16 du code de la santé publique ou du troisième tiret du point j du paragraphe 3 de l'article 12 de la directive sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. Chapitre Ier Des études précliniques sont exigées pour établir l'activité pharmacologique et la tolérance du produit. A. ― PHARMACOLOGIE Les effets pharmacodynamiques de la ou des substances actives incluses dans le médicament vétérinaire sont caractérisés. A. 2. Développement d'une résistance Le cas échéant, il y a lieu de fournir pour les médicaments vétérinaires des données pertinentes sur le plan clinique en ce qui concerne l'apparition éventuelle d'organismes résistants. Le mécanisme de développement de cette résistance est particulièrement important à cet égard. Il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d'une résistance lié à l'utilisation prévue du médicament vétérinaire. A. 3. Pharmacocinétique Pour les substances actives nouvelles, il est nécessaire, dans le cadre de l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité cliniques du médicament vétérinaire, de disposer des données pharmacocinétiques fondamentales. B. ― TOLÉRANCE CHEZ L'ANIMAL DE DESTINATION Il convient d'étudier la tolérance locale et la tolérance systémique du médicament vétérinaire chez l'animal de destination. Ces études ont pour objet de caractériser les signes d'intolérance et d'établir une marge de sécurité adéquate en utilisant la ou les voies d'administration préconisées. Il est possible d'y parvenir en augmentant la dose thérapeutique et/ ou la durée du traitement. Le rapport d'expérimentation comprend des informations détaillées sur l'ensemble des effets pharmacologiques attendus et des effets indésirables. Chapitre II Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou d'étayer les effets du médicament vétérinaire administré selon le régime posologique et la voie d'administration préconisés et de préciser ses indications et ses contre-indications, en fonction de l'espèce, de l'âge, de la race et du sexe de l'animal et en fonction des modalités d'emploi et des effets indésirables éventuels de ce médicament vétérinaire. 2. Conduite des essais cliniques Tous les essais cliniques vétérinaires sont réalisés conformément à un protocole d'essai détaillé. Chapitre III Il y a lieu d'inclure dans le dossier sur l'efficacité tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques et/ ou les résultats des essais, qu'ils soient favorables ou défavorables au médicament vétérinaire, afin de permettre une évaluation globale objective du rapport risques/ bénéfices du produit. 1. Résultats des essais précliniques Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats : 2. Résultats des essais cliniques Tous les renseignements sont fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d'observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs. TITRE II Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation communautaire relatives au contrôle et à l'éradication de certaines maladies animales infectieuses, les dispositions suivantes s'appliquent aux médicaments vétérinaires immunologiques, sauf lorsque les produits sont destinés à être utilisés chez des espèces données ou selon des indications spécifiques, telles que définies aux titres III et IV et dans les lignes directrices applicables. PREMIÈRE PARTIE Le médicament vétérinaire immunologique faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives ainsi que par l'activité biologique, la teneur ou le titre, la forme pharmaceutique, la voie et, le cas échéant, le mode d'administration et une description de la présentation finale du produit, y compris le conditionnement extérieur, l'étiquetage et la notice. Les solvants peuvent être conditionnés avec les flacons de vaccin ou séparément. 2. Renseignements relatifs à la pharmacovigilance Le demandeur présente le système de pharmacovigilance du médicament vétérinaire concerné ou de l'entreprise responsable de la mise sur le marché. 2.1. Informations relatives à la personne Cette rubrique comporte : 2.2. Informations relatives à l'organisation Des schémas sont fournis pour présenter de manière synthétique : 2.3. Informations relatives aux procédures Les opérations ou activités de pharmacovigilance font l'objet de procédures, d'instructions de travail. Le demandeur en fournit une liste, les procédures écrites étant disponibles, sur demande, sous quarante-huit heures. 2.4. Informations relatives aux bases de données Cette rubrique comprend une liste des bases de données dédiées à la collecte des déclarations de pharmacovigilance avec leur brève description fonctionnelle, en précisant la localisation de la base centralisée de données. 2.5. Informations relatives aux sous-traitants Les principaux contrats de sous-traitance pour la conduite des diverses activités de la pharmacovigilance, la nature des accords conclus entre le titulaire d'autorisation de mise sur le marché et les structures de commercialisation et leurs responsabilités respectives pour les activités de pharmacovigilance sont décrits. 2.6. Informations relatives à la formation Une brève description de l'organisation de la formation dispensée au personnel en charge de la pharmacovigilance est donnée. Les structures responsables de la mise à jour des dossiers du personnel, du suivi des formations, des curriculum vitae, des fiches de poste et de fonction sont nommées. 2.7. Informations relatives à la documentation Les principaux sites où sont conservés les différents types de documentation relative à la pharmacovigilance sont décrits. 2.8. Informations relatives à l'assurance qualité Le système d'assurance qualité du titulaire d'autorisation de mise sur le marché est décrit en spécifiant l'organisation des activités, les responsabilités pour les opérations de pharmacovigilance, pour la documentation et pour mener les actions correctives et préventives. B. ― RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article R. 5141-15 du code de la santé publique ou à l'article 14 de la directive. C. ― RÉSUMÉS DÉTAILLÉS ET CRITIQUES Chaque résumé détaillé et critique visé au 2° de l'article R. 5141-16 du code de la santé publique ou au second alinéa du paragraphe 3 de l'article 12 de la directive est rédigé en fonction de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d'autorisation de mise sur le marché, et aborde tous les points pertinents pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et des essais effectués et des références bibliographiques exactes. DEUXIÈME PARTIE Toutes les procédures d'essai respectent les critères d'analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et sont validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Le matériel particulier qui pourrait être employé fait l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire est complétée par le mode de fabrication. A. ― COMPOSITIONS QUALITATIVE Par composition qualitative de tous les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre la désignation ou la description : 2. Termes usuels Par termes usuels destinés à désigner les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions fournies au 3° de l'article R. 5141-14 du code de la santé publique ou au point c du paragraphe 3 de l'article 12 de la directive : 3. Composition quantitative Pour donner la composition quantitative des substances actives du médicament vétérinaire immunologique, il faut indiquer, si possible, le n