Article Annexe IV

DOSSIER DE DEMANDE D'AUTORISATION INITIALE, DE RENOUVELLEMENT OU DE MODIFICATION D'AUTORISATION DES MÉDICAMENTS DE THÉRAPIE INNOVANTE PRÉPARÉS PONCTUELLEMENT Module 1.-Renseignements généraux 1.1. Renseignements administratifs Fournir les éléments suivants : a) Engagement sur l'exhaustivité des données : Un courrier du demandeur s'engageant à avoir déposé l'exhaustivité des données disponibles ; b) Type de demande : Préciser s'il s'agit : -d'une nouvelle demande d'autorisation ; (Pour les demandes de modification, le demandeur ne renseigne que les sections concernées, en identifiant les modifications apportées.) c) Informations générales sur le dossier de demande d'autorisation : -nom du médicament de thérapie innovante préparé ponctuellement, précisant le type de médicament (médicament de thérapie génique, médicament de thérapie cellulaire somatique, médicament issue de l'ingénierie tissulaire et cellulaire, médicament combiné de thérapie innovante) ; 1.2. Resumé des informations relatives au médicament de thérapie innovante préparé ponctuellement, notice et étiquetage 1.2.1. Résumé des informations relatives au produit 1. Nom du médicament de thérapie innovante préparé ponctuellement en précisant le type de médicament (médicament de thérapie génique, médicament de thérapie cellulaire somatique, médicament issu de l'ingénierie tissulaire et cellulaire, médicament combiné de thérapie innovante). 2. Composition du produit : 2.1. Description du produit accompagnée, le cas échéant, d'images et de dessins explicatifs ; 3. Forme pharmaceutique. 4. Informations cliniques : 4.1. Indications thérapeutiques ; 5. Résumé des données précliniques disponibles (pharmacologiques, pharmacocinétiques, toxicité) : 6. Informations qualitatives : 7. Le nom et l'adresse de l'établissement ou de l'organisme autorisé au titre de l'article. L. 4211-9-1, L. 5124-3 ou L. 5124-9-1 du code de la santé publique et numéro (s) d'autorisation. 8. Date de la première autorisation ou du renouvellement de l'autorisation. 9. Date de mise à jour du résumé des informations relatives aux produits. 1.2.2. Notice a) Pour l'identification du médicament de thérapie innovante préparé ponctuellement : i) Le nom du médicament ; b) Les indications thérapeutiques ; c) Une énumération des informations nécessaires avant la prise ou l'utilisation du médicament, comprenant : i) Contre-indications ; d) Les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation, en particulier : i) La posologie ; Et, s'il y a lieu, selon la nature du médicament : iii) La fréquence de l'administration en précisant, si nécessaire, le moment auquel le médicament doit être administré ; e) Une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'usage normal du médicament ; f) Un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec : i) S'il y a lieu, les précautions particulières de stockage ; g) La date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois. 1.2.3. Projet d'étiquetage a) Le nom du médicament de thérapie innovante préparé ponctuellement ; Module 2.-Renseignements relatifs à la qualité Introduction : produit fini, substance active et matières de départ. Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée. Les matières de départ sont toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquée ou extraite. Dans le cas des médicaments biologiques, on entend par matières de départ, toute substance d'origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches). Les matières premières sont les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active. Il convient de fournir la description du système que le titulaire de l'autorisation mentionnée à l'article L. 5121-1 (17°) du code de la santé publique entend établir et maintenir afin d'assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu'il peut contenir, jusqu'au patient. Dans la mesure du possible, l'ensemble des renseignements indiqués dans les paragraphes 2. S et 2. P devront être fournis. Les spécificités de certaines catégories de produits sont précisées dans le paragraphe 2. X. Lors de la soumission du dossier, les données correspondantes devront être versées dans les sections pertinentes des chapitres 2. S et 2. P. Dans certains cas particuliers, il peut-être difficile de distinguer la substance active du produit fini, notamment lorsque la totalité des opérations sont réalisées sans étape de conservation. Le demandeur peut donc, en le justifiant, verser la totalité des données uniquement dans le paragraphe concernant le produit fini. 2. S. Substance active. Logigramme indiquant pour les différents sites impliqués dans les activités de prélèvement des tissus ou des cellules, de préparation, de conservation de la substance active : les coordonnées, le type d'activité et les références des autorisations mentionnées aux articles L. 1242-1 et L. 4211-9-1, L. 5124-3 ou L. 5124-9-1 du code de la santé publique ; 2. S. 2.2. Description détaillée du procédé de préparation et des contrôles. Cette section correspond aux exigences supplémentaires portant sur le dispositif médical lui-même. Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l'application ou de l'administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini. Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médicaux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent : 2. P. 9.1. Destination du ou des dispositifs médicaux telle que définie à l'article R. 5211-4 du code de la santé publique ; 2. P. 9.2. Spécifications de conception, y compris les normes appliquées et les résultats de l'analyse de risque : -des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles mentionnées dans l'arrêté du 15 mars 2010 fixant les conditions de mise en œuvre des exigences essentielles applicables aux dispositifs médicaux, pris en application de l'article R. 5211-24 du code de la santé publique doivent être fournis ; 2. P. 9.3. Lorsque les normes mentionnées à l'article R. 5211-18 du code de la santé publique ne sont pas appliquées entièrement, description des solutions apportées pour satisfaire aux exigences essentielles mentionnées aux articles R. 5211-22 et suivants du code de la santé publique qui s'appliquent au produit. 2. P. 9.4. Démonstration de la compatibilité du dispositif médical avec les autres composants du médicament de thérapie innovante préparé ponctuellement ; L'interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites. 2. X. Renseignements spécifiques à certaines catégories de produits 2. X. 1. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d'acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés : Le médicament (produit fini) se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif. La substance active se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés. a) Des informations doivent être fournies sur l'ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active ; 2. X. 2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire : Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée. La substance active se compose de cellules et/ ou tissus ayant fait l'objet d'opérations d'ingénierie. Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules et/ ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d'origine biologique. Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières. 2. X. 2.1. Matières de départ : a) Des données résumées doivent être fournies sur le prélèvement et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ. Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée ; 2. X. 2.2. Procédé de fabrication : a) Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d'identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l'usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée ; 2. X. 2.3. Excipients : En ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu'elles figurent dans l'arrêté du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique, s'appliquent, à moins que des données n'existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients. 2. X. 3. Cellules génétiquement modifiées : Le médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif. Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c'est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d'empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d'empaquetage. Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c'est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les principes des bonnes pratiques en matière de fabrication mentionnés aux alinéas premier et troisième de l'article L. 5121-5 du code de la santé publique s'appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur. Des informations doivent être fournies sur l'ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l'absence éventuelle d'étapes de purification ; Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire (voir le point 2. X. 2) doivent s'appliquer. Module 3.-Renseignements relatifs aux données non cliniques En raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie innovante, les exigences relatives aux données non cliniques des médicaments peuvent ne pas être applicables à certains types de médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement. Le demandeur peut alors, en le justifiant ne pas fournir de données dans certaines sections. La logique justifiant le développement non clinique et les critères de choix des modèles pertinents (y compris les modèles animaux le cas échéant) devront être explicités. Des éléments spécifiques aux médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement devront être fournis sur la sécurité, la biocompatibilité et l'adéquation de l'ensemble des composants structurels et de toute substance additionnelle (biomolécules, biomatériaux et substances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte. De façon générale, les renseignements du module 3 devront comprendre : 3.1. Rapports d'études. Afin de déterminer l'étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte. 3.3.1.1. Pharmacologie : a) Des études in vitro et in vivo justifiant l'usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d'acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu'elle remplit la fonction souhaitée (niveau d'expression et activité fonctionnelle). La durée d'expression de la séquence d'acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués ; b) Sélectivité vis-à-vis d'une cible : lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d'activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies. 3.3.1.2. Pharmacocinétique : 3.3.1.3. Toxicologie : Les études de toxicité par administration réitérée doivent être fournies lorsque des dosages multiples sont prévus. Le mode et le schéma d'administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Une justification de la durée des études doit être fournie. Les études de génotoxicité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur. En fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/ in vitro pertinents. Toxicité pour la reproduction et le développement : des données concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies. Des études de toxicité embryofœtale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germinale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande. Etudes de toxicité additionnelles : -études d'intégration : des études d'intégration doivent être fournies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l'absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d'acide nucléique n'entrent pas dans le noyau de la cellule. En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l'intégration, des études d'intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de transmission à la lignée germinale ; -immunogénicité et immunotoxicité : les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés. 3.3.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l'ingénierie tissulaire : 3.3.2.1. Pharmacologie : Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept. L'interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée. La quantité de produit nécessaire pour obtenir l'effet désiré/ la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d'administration de la dose doivent être déterminées. Le cas échéant, des études pharmacologiques secondaires pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l'effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d'ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, devront être fournies. 3.3.2.2. Pharmacocinétique : Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion ne sont pas requises. Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longévité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande. En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d'expression de ces molécules doivent être étudiés. 3.3.2.3. Toxicologie : a) La toxicité du produit fini doit être évaluée. Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des substances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération ; b) La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération. Une justification de la durée doit être fournie. Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit. Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées. Module 4.-Renseignements relatifs aux données cliniques justifiant l'utilisation thérapeutique Les données cliniques justifiant l'intérêt thérapeutique du produit peuvent être parcellaires voire inexistantes. Dans ces cas, l'absence de données cliniques devra être justifiée et le bénéfice attendu pour le patient devra être documenté. Le cas échéant, les données cliniques pourront être basées sur des résultats obtenus dans des essais cliniques utilisant des produits similaires pour la même indication ou des indications similaires. Dans tous les cas, un plan de suivi de la sécurité et de l'efficacité devra être inclus dans un plan de gestion des risques. Le module 4 devra comprendre : 4.1. Rapports des études cliniques justifiant notamment les indications thérapeutiques et la sécurité du produit. 4.2.3. Preuve que le patient, son représentant légal ou la personne de confiance qu'il a désignée en application de l'article L. 1111-6 du code de la santé publique a reçu du médecin prescripteur une information adaptée à sa situation sur l'absence d'alternative thérapeutique, les risques courus, les contraintes et le bénéfice susceptible d'être apporté par le médicament ; Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d'interventions chirurgicales en vue de l'application, l'implantation ou l'administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l'efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies. Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, administrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d'utilisation, d'application, d'implantation ou d'administration de ces produits doit être indiqué. 4.5. Description du plan de suivi de la sécurité et de l'efficacité dans un plan de gestion des risques.