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SOMMAIRE PREAMBULE CHAPITRE ler Gestion de la qualité Principe Généralités Assurance de la qualité Bonnes pratiques de préparation CHAPITRE II Personnel Principe Généralités Responsabilités dans les domaines de la production et du contrôle Formation Hygiène du personnel CHAPITRE III Locaux et équipement Principe Zones de production Généralités Spécificités concernant les autovaccins en tant que produits immunologiques Zones de stockage Zones de contrôle de la qualité Zones annexes Matériel CHAPITRE IV Production Principe Généralités Principes opérationnels Maîtrise de l'environnement Prévention des contaminations croisées et des erreurs de substitution Validation Prélèvements, matières premières et articles de conditionnement Milieux Lots de semence Opérations de production Produits intermédiaires et vrac Conditionnement Produits finis Produits refusés et retournés Stérilisation - inactivation Désinfection CHAPITRE V Contrôle de la qualité Principe Généralités Bonnes pratiques de laboratoire de contrôle de la qualité Echantillonnage Contrôle CHAPITRE VI Documents Principe Généralités Documents nécessaires Spécifications Dossiers de préparation de lot Dossiers de conditionnement de lot Autres documents CHAPITRE VII Analyses en sous-traitance Principe Généralités Le donneur d'ordre Le sous-traitant Le contrat CHAPITRE VIII Réclamations et rappels d'autovaccins Principe Réclamations Rappels CHAPITRE IX Principe ANNEXE I Spécifications des zones d'atmosphère contrôlée PREAMBULE Le médicament vétérinaire est un maillon important de la santé publique en raison de son impact sur la santé animale, notamment la prévention des zoonoses. Il concourt à préserver ou à restaurer la santé animale mais il ne peut pas présenter de caractère nocif pour la santé de l'homme par contamination directe ou au travers des denrées alimentaires d'origine animale. De même, sa production et son utilisation ne peuvent entraîner, à aucun moment, d'effet dommageable pour l'environnement. Les autovaccins à usage vétérinaire occupent une place à part dans les alternatives thérapeutiques. En tant que médicaments immunologiques, ils participent à la prise en charge préventive des maladies animales dans le domaine des affections bactériennes. Compte tenu des risques inhérents à l'infectiosité de certains agents manipulés, une attention particulière est apportée lors des étapes critiques que constituent le prélèvement, l'identification, puis lors de la culture et l'inactivation dont relèvent ces bonnes pratiques. En tant que préparation extemporanée, la responsabilité de ce traitement repose sur le vétérinaire prescripteur qui conduit une analyse thérapeutique minutieuse avant d'écarter les autres médicaments bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché. Il est postulé que les exigences relatives à la sécurité et à la qualité des médicaments vétérinaires sont systématiquement prises en compte dans toutes les mesures adoptées en matière de préparation, de distribution et de traçabilité par la personne qualifiée. Il est admis que d'autres méthodes que celles décrites dans ces dispositions sont à même de répondre aux principes d'assurance de la qualité. L'évolution des techniques et la mise en œuvre de nouvelles technologies ou de nouveaux concepts sont reconnues à condition qu'elles soient validées et procurent un niveau de garantie au moins équivalent à celui prévu par ces dispositions. Ces responsabilités ne dispensent pas la personne qualifiée et la direction de l'établissement des responsabilités relevant d'autres réglementations, en particulier celles s'appliquant aux maladies contagieuses mentionnées à l'article L.223-2 du livre II du code rural. GLOSSAIRE Les définitions données ci-dessous s'appliquent aux termes utilisés dans ce guide. Ils peuvent avoir d'autres significations dans d'autres contextes. Agents biologiques Les micro-organismes pathogènes ou non, ainsi que les endoparasites. Article de conditionnement Tout élément utilisé lors du conditionnement d'un médicament, à l'exclusion de l'emballage destiné au transport ou à l'expédition. Les articles de conditionnement sont appelés primaires ou extérieurs selon qu'ils sont respectivement destinés ou non à être en contact direct avec le médicament. Assurance de la qualité Concept qui recouvre l'ensemble des mesures mises en œuvre pour s'assurer que les autovaccins à usage vétérinaire préparés sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés. Auto-inspection L'auto-inspection, réalisée par des personnes de l'établissement, a pour but de déterminer la conformité ou la non-conformité aux présentes bonnes pratiques d'une activité de l'établissement et de proposer les mesures correctives éventuellement nécessaires. Autovaccin à usage vétérinaire (art. L. 5141-2 3° du code de la santé publique) Tout médicament vétérinaire immunologique, fabriqué en vue de provoquer une immunité active à partir d'organismes pathogènes provenant d'un animal ou d'animaux d'un même élevage, inactivés pour être utilisés pour le traitement de cet animal ou des animaux de cet élevage. Bilan comparatif Comparaison des quantités de produits réellement obtenues ou utilisées aux quantités théoriques, compte tenu des variations normales. Bio générateur Système clos, comme un fermenteur, dans lequel on place des agents biologiques et certaines substances de façon à permettre la multiplication de ces agents biologiques. Les bio générateurs sont généralement équipés de dispositifs destinés au réglage, au contrôle, au raccordement ainsi qu'à l'addition et au prélèvement de matériel. Bonnes pratiques de préparation (BPP) Eléments de l'assurance de la qualité qui garantissent que les autovaccins vétérinaires sont produits et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi. Conditionnement Toutes les opérations que subit un produit vrac en vue de devenir un produit fini, y compris la répartition et l'étiquetage. Confinement Action visant à maintenir un agent biologique ou une autre entité à l'intérieur d'un espace déterminé. - confinement primaire : système de confinement qui empêche le passage d'un agent biologique dans l'environnement de travail immédiat. Ce système repose sur l'utilisation de récipients fermés ou de hottes de sécurité biologique et de méthodes de travail comportant des précautions particulières ; - confinement secondaire : système de confinement qui empêche le passage d'un agent biologique dans l'environnement extérieur ou dans d'autres zones de travail. Ce système repose sur l'utilisation de pièces équipées d'un dispositif de traitement de l'air spécialement conçu à cet effet, sur l'existence de sas et/ou de stérilisateurs pour la sortie du matériel ainsi que sur des méthodes de travail comportant des précautions particulières. Contamination Introduction non intentionnelle d'impuretés de nature chimique ou microbiologique, ou de matière étrangère, à l'intérieur ou à la surface d'une matière première, d'un intermédiaire, d'un produit vrac ou d'un produit fini, pendant la production, l'échantillonnage, le conditionnement, le stockage ou le transport. Contamination croisée Contamination d'un produit par un autre. Contrôle de la qualité Ensemble des opérations concourant à l'évaluation de la qualité des autovaccins à usage vétérinaire en vue de leur libération. Ces opérations comprennent notamment l'échantillonnage, l'établissement et la vérification des spécifications, la conduite des analyses, la surveillance de l'environnement de la production, la présentation des résultats avec une décision explicite sur la qualité des produits analysés (matières premières, articles de conditionnement, produit vrac et produit fini). Contrôle en cours de préparation Contrôle effectué au cours de la préparation d'un autovaccin à usage vétérinaire en vue de surveiller et, si nécessaire, d'ajuster le processus afin de s'assurer que le produit fini sera conforme à ses spécifications. Le contrôle de l'environnement ou du matériel peut également être considéré comme un élément du contrôle en cours de fabrication. Dossier de conditionnement de lot Ensemble des informations et des documents décrivant le déroulement du conditionnement d'un lot ou d'une partie de lot spécifique, le personnel concerné, les articles et le matériel utilisés et permettant d'assurer la traçabilité du lot ou de la partie de lot conditionné. Dossier de préparation de lot Ensemble des informations et des documents décrivant le déroulement de la préparation d'un lot, le personnel concerné, les matières premières et le matériel utilisés et permettant d'assurer la traçabilité du lot. Enregistrement Transcription des informations susceptibles d'apporter la preuve ou l'authenticité d'une action sur des supports papier ou électroniques, regroupés dans le dossier de lot, retraçant l'historique de chaque lot de produit jusqu'à la distribution, ainsi que tous les éléments influençant la qualité du produit final. Le terme de relevé peut également s'appliquer à des enregistrements. Etalonnage Ensemble des opérations qui établissent, sous certaines conditions précisées, la relation entre les valeurs indiquées par un appareil ou un système de mesure ou encore les valeurs données par une mesure matérielle et les valeurs correspondantes d'un étalon. Lot Quantité définie d'une matière première, d'un article de conditionnement ou d'un produit préparé en une opération ou en une série d'opérations, telle qu'elle puisse être considérée comme homogène. Lot de semence - lot de semence primaire : une culture d'un micro-organisme répartie en récipients en une seule opération et de manière à en assurer l'uniformité et la stabilité et à prévenir la contamination ; - lot de semence de travail : une culture d'un micro-organisme dérivée du lot de semence primaire et destinée à être utilisée dans la production ; - système de lots de semence : ensemble des lots successifs d'un produit dérivés du même lot de semence primaire à un niveau donné de passage. Matière première Toute substance utilisée dans la préparation d'un autovaccin à usage vétérinaire, à l'exclusion des prélèvements et des articles de conditionnement. Médicament vétérinaire Selon les dispositions combinées des articles L. 5111-1 et L. 5141-1 du code de la santé publique, on entend par médicament vétérinaire toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'animal ou pouvant lui être administré, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions physiologiques en exerçant une activité pharmacologique, immunologique ou métabolique. Les différentes catégories de médicaments vétérinaires sont définies aux articles L. 5141-1 et L. 5141-2 du code de la santé publique. Numéro de lot Combinaison caractéristique de chiffres et/ou de lettres qui identifie spécifiquement un lot. Personne qualifiée Pharmacien ou vétérinaire, inscrit à l'ordre professionnel correspondant, qui justifie de la compétence nécessaire à la préparation d'autovaccins à usage vétérinaire et qui assure, ou fait exécuter sous son contrôle effectif, la préparation des autovaccins à usage vétérinaire. Il est bénéficiaire de l'autorisation administrative mentionnée à l'article L. 5141-12 ou exerce cette fonction, dans un établissement, pour l'entreprise ou l'organisme bénéficiaire de l'autorisation. Prélèvement Echantillon biologique obtenu par recueil ou acte de prélèvement sur un ou plusieurs animaux d'un même élevage et à partir duquel vont être effectués l'isolement, la caractérisation, l'identification et la culture de l'agent pathogène pour l'obtention d'un autovaccin. Préparation Toutes les opérations concernant l'achat des matières premières et des articles de conditionnement, la production, le contrôle de la qualité, la libération des lots, le stockage ainsi que les contrôles correspondants. Procédure Description des opérations à effectuer, des précautions ou des mesures à prendre, dans un domaine directement ou indirectement en rapport avec la préparation des autovaccins à usage vétérinaire. Production Toutes les opérations concernant la réalisation d'un autovaccin à usage vétérinaire, depuis la réception des prélèvements ou, le cas échéant, de la souche bactérienne isolée du prélèvement, des matières premières et des articles de conditionnement jusqu'à l'obtention du produit fini, y compris le contrôle de pureté et l'identification des souches, le traitement des matières premières et le conditionnement du produit. Produit fini Autovaccin à usage vétérinaire qui a subi tous les stades de préparation, y compris le conditionnement. Produit intermédiaire Produit partiellement manufacturé qui subit d'autres étapes de préparation pour devenir un produit vrac. Qualification Action de prouver et de documenter qu'un équipement ou ses systèmes auxiliaires sont installés convenablement, travaillent correctement et conduisent réellement aux résultats attendus. La qualification fait partie de la validation. Quarantaine Statut des prélèvements, des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vracs ou finis, isolés physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans l'attente d'une décision sur leur acceptation, leur libération ou leur refus. Retour Renvoi par son destinataire d'un autovaccin à usage vétérinaire, qu'il présente ou non un défaut de préparation. Sas Espace clos, muni de deux ou plusieurs portes, placé entre deux ou plusieurs pièces (par exemple de différentes classes d'environnement), afin de maîtriser le flux d'air entre ces pièces lors des entrées et des sorties. Un sas peut être prévu et utilisé soit pour le personnel, soit pour les produits, soit pour le matériel. Stérilité La stérilité est l'état d'un autovaccin à usage vétérinaire caractérisé par l'absence de tout organisme vivant. Les conditions de l'essai de stérilité sont décrites dans la pharmacopée européenne. Système Concept désignant un ensemble structuré d'opérations et de techniques interactives qui sont réunies pour former un tout organisé. Système informatique Ensemble de composants matériels et leurs logiciels associés, conçus et assemblés pour réaliser une fonction spécifique ou un groupe de fonctions. Système informatisé Système qui comprend la saisie de données, le traitement électronique et la sortie d'informations destinées à être utilisées à des fins soit de rapport, soit de contrôle automatique. Traitement Ensemble des opérations appliquées aux organismes et aux matières premières, au cours de la production d'un autovaccin à usage vétérinaire, jusqu'à l'obtention d'un produit vrac. Validation Etablissement de la preuve, en conformité avec les principes de bonnes pratiques de préparation, que la mise en œuvre ou l'utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d'atteindre les résultats escomptés (voir aussi qualification ). Zone contrôlée Zone construite et utilisée de manière à limiter l'introduction de contaminations éventuelles, ainsi que les conséquences d'une fuite accidentelle d'organismes vivants. Le degré de contrôle exercé reflète la nature de l'organisme utilisé. Cette zone est, au minimum, maintenue en dépression par rapport à son environnement immédiat et permet une élimination efficace des contaminants de l'air. Zone d'atmosphère contrôlée Zone dont le contrôle de la contamination particulaire et microbienne dans l'environnement est défini et qui est construite et utilisée de façon à réduire l'introduction, la multiplication ou la persistance de substances contaminantes. Zone de confinement Zone construite et équipée d'un système approprié de traitement et de filtration de l'air et utilisée de manière à éviter que l'environnement extérieur ne soit contaminé par des agents biologiques provenant de cette zone. Zone de confinement d'atmosphère contrôlée Zone construite et utilisée de façon à répondre en même temps aux exigences d'une zone d'atmosphère contrôlée et d'une zone de confinement. CHAPITRE 1er Gestion de la qualité Principe Une organisation de la qualité est mise en œuvre et effectivement contrôlée dans l'établissement assurant la préparation des autovaccins à usage vétérinaire, organisation qui inclut le concept de bonnes pratiques de préparation et donc de contrôle de la qualité. La réalisation de cet objectif de qualité engage; outre la responsabilité de la personne qualifiée, celle de la direction de l'entreprise ou de l'organisme et requiert la participation et l'engagement du personnel à tous les niveaux, ainsi que ceux de ses fournisseurs. Le système d'assurance de la qualité comprend une documentation complète. Il est dirigé avec efficacité et doté de personnel compétent et en nombre suffisant. Généralités La préparation d'autovaccins à usage vétérinaire, comme la fabrication de médicaments vétérinaires immunologiques, présente plusieurs caractéristiques qui sont prises en considération lors de l'élaboration et de l'évaluation du système d'assurance de la qualité. En effet il existe une grande variété d'espèces animales et d'agents pathogènes alors que le volume de préparation est souvent faible. C'est pourquoi les préparations ont lieu par campagne (un seul germe, un seul lieu, une seule période de temps) ou comprennent des mesures de prévention particulièrement bien établies et mises en œuvre. En outre, la nature du procédé de préparation ou production (étapes de culture, absence de stérilisation du produit fini, etc.) oblige à assurer à ces médicaments une protection particulière contre les contaminations directes et les contaminations croisées. L'environnement est également protégé puisque la préparation comporte l'utilisation d'agents biologiques pathogènes. Il convient d'assurer au personnel une protection spécifique lorsque le procédé de production nécessite l'utilisation d'agents pathogènes pour l'homme. Ces facteurs qui s'ajoutent à la variabilité intrinsèque des médicaments immunologiques et aux limites des essais de contrôle de la qualité, spécialement pour le contrôle du produit fini dont la stérilité, confèrent un rôle primordial au système d'assurance de la qualité. Il est particulièrement important que les données fournies par le contrôle des divers aspects des BPP (équipement, locaux, produits, etc.) soient rigoureusement évaluées et que des décisions éclairées soient prises et consignées. La personne qualifiée d'un établissement de préparation d'autovaccins à usage vétérinaire s'assure que la production de ces autovaccins répond aux exigences du dossier technique prévu au 30 du II de l'article R. 5141-130 du code de la santé publique et n'expose, d'une part, les animaux de l'élevage d'origine à aucun risque lié à des carences en matière de sécurité, de qualité, d'autre part, les utilisateurs des autovaccins ou les consommateurs de denrées animales à des effets nocifs induits par ces carences. Les concepts d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de préparation sont intriqués. Ils sont décrits ci-dessous en vue d'insister sur leurs relations réciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le contrôle des autovaccins à usage vétérinaire. Assurance de la qualité 1.1. L'assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit. Elle représente l'ensemble des mesures prises pour assurer que les autovaccins à usage vétérinaire préparés sont de la qualité requise. Elle comprend donc les bonnes pratiques de préparation mais également d'autres éléments qui sortent du sujet de ce guide. Un système d'assurance de la qualité approprié à la préparation des autovaccins à usage vétérinaire peut garantir : 1.1.1. que les autovaccins à usage vétérinaire sont conçus et développés en tenant compte des exigences des bonnes pratiques de préparation et des bonnes pratiques de laboratoire; 1.1.2. que les opérations de production et de contrôle sont clairement décrites et que les bonnes pratiques de préparation sont adoptées ; 1.1.3. que des dispositions sont prises pour que l'approvisionnement et l'utilisation des matières premières et des articles de conditionnement ainsi que la préparation des autovaccins à usage vétérinaire soient conformes aux procédures de BPP ; 1.1.4. que toutes les validations et tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires ont été réalisés ; 1.1.5. que le produit fini a été convenablement préparé et contrôlé selon des procédures définies ; 1.1.6. que les autovaccins ne sont pas vendus ou expédiés avant que la personne qualifiée n'ait certifié que chaque lot de production a été préparé conformément aux exigences du dossier technique et de toute autre réglementation portant sur la production, le contrôle et la libération des autovaccins à usage vétérinaire ; 1.1.7. que des dispositions satisfaisantes sont prises pour permettre que la qualité des autovaccins à usage vétérinaire soit préservée pendant leur période de validité, notamment pendant le stockage, l'expédition et les manipulations ultérieures ; 1.1.8. qu'une procédure d'auto-inspection existe et/ou que des audits évaluent régulièrement l'efficacité et l'application du système d'assurance de la qualité. Bonnes pratiques de préparation 1.2. Les bonnes pratiques de préparation des autovaccins à usage vétérinaire garantissent que les produits sont préparés et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par le dossier déposé. Les bonnes pratiques de préparation s'appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité. Les exigences de base des BPP sont les suivantes : 1.2.1. tout procédé de préparation est clairement défini, revu systématiquement à la lumière de l'expérience et adapté le cas échéant ; il est démontré que le procédé est capable de garantir la production répétée de ces médicaments répondant aux spécifications du dossier déposé ; 1.2.2. les étapes critiques de la préparation et toutes les modifications importantes ont été validées; 1.2.3. tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des BPP sont fournis, notamment en ce qui concerne les locaux, le personnel, le matériel ou les services annexes; 1.2.4. les instructions et les procédures sont rédigées en utilisant un vocabulaire et un style clairs et dépourvus d'ambiguïté, adaptés aux destinataires et tenant compte des moyens fournis; 1.2.5. les opérateurs reçoivent une formation, afin de mettre correctement en œuvre les procédures; 1.2.6. des relevés sont établis manuellement et/ou avec des appareils d'enregistrement, pendant la préparation ; ils prouvent que toutes les étapes requises par les procédures ont effectivement été suivies et que, qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme à ses spécifications; toute déviation significative est enregistrée de façon détaillée et examinée ; 1.2.7. les dossiers de préparation de lot sont établis en vue de retracer l'historique complet d'un lot, sont rédigés de façon claire et sont facilement accessibles; 1.2.8. le stockage et le transport des autovaccins à usage vétérinaire jusqu'au destinataire comportent le minimum de risques pour leur qualité; 1.2.9. un système de rappel est prévu pour le cas où il s'avérerait nécessaire de retirer un lot d'autovaccins à usage vétérinaire expédié ; 1.2.10. les réclamations concernant les produits commercialisés sont examinées; les causes des défauts de préparation recherchées et les mesures appropriées prises, non seulement en ce qui concerne le produit défectueux lui-même, mais également en vue de prévenir le renouvellement de ces défauts. CHAPITRE II La mise en place et le maintien d'un système d'assurance de la qualité satisfaisant, de même que la qualité de la préparation des autovaccins à usage vétérinaire, reposent sur le personnel. Pour cette raison, la personne qualifiée s'entoure en tant que de besoin de personnel compétent et en nombre suffisant pour mener à bien toutes les tâches qui lui incombent. Les responsabilités individuelles sont précisées par écrit pour être clairement comprises par les intéressés, Tous les membres du personnel sont formés aux principes des bonnes pratiques de préparation qui les concernent. Il convient d'assurer leur formation initiale et continue, d'instaurer et de veiller à l'observation des mesures d'hygiène en rapport avec l'activité exercée. Généralités 2.1. La structure dispose de personnel en nombre suffisant, qui possède les compétences nécessaires, ainsi qu'une expérience pratique. L'étendue des responsabilités conférées à une seule personne ne doit entraîner aucun risque pour la qualité. 2.2. Un organigramme faisant apparaître les relations hiérarchiques au sein de l'entreprise ou de l'organisme est établi. Les membres du personnel qui occupent des postes à responsabilité ont leurs tâches spécifiques détaillées dans des fiches de fonction écrites. Responsabilités dans les domaines de la production et du contrôle 2.3. La personne qualifiée assume généralement les tâches suivantes: 2.3.1. accepter ou refuser les matières premières, les articles de conditionnement, les produits intermédiaires, vrac et finis ; 2.3.2. approuver les spécifications, les instructions d'échantillonnage, les méthodes d'analyse et les autres procédures de contrôle de la qualité ; 2.3.3. approuver les instructions concernant les opérations de préparation et vérifier leur stricte exécution ; 2.3.4. s'assurer que les produits sont préparés et stockés en conformité avec les instructions correspondantes en vue d'obtenir la qualité requise; 2.3.5. vérifier que tous les contrôles requis ont bien été exécutés; 2.3.6. vérifier que les validations d'équipements et des procédés ont bien été effectuées; 2.3.7. évaluer les dossiers de préparation de lot; 2.3.8. vérifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel est assurée et adaptée aux besoins; 2.3.9. contrôler l'entretien des installations et du matériel ; 2.3.10. agréer et contrôler des fournisseurs et, le cas échéant, des sous-traitants chargés des analyses; 2.3.11. approuver les procédures écrites et les autres documents, y compris leurs modifications; 2.3.12. organiser la surveillance et contrôle de l'environnement en préparation ; 2.3.13. organiser la mise en œuvre des mesures relatives à l'hygiène de la structure ; 2.3.14. organiser l'archivage des dossiers ; 2.3.15. assurer le contrôle du respect des exigences des bonnes pratiques de production ; 2.3.16. organiser toute auto-inspection, enquête et prélèvement d'échantillons en vue de surveiller les facteurs qui peuvent influencer la qualité des produits. 2.4, La personne qualifiée peut déléguer certaines de ces attributions à un responsable de la production et à un responsable du contrôle de la qualité. Dans ce cas, ces personnes sont indépendantes l'une de l'autre, Formation 2.5. L'ensemble du personnel, y compris le personnel de nettoyage, d'entretien, employé dans des zones où sont préparés des autovaccins à usage vétérinaire reçoit une formation en matière d'hygiène et microbiologie. A cette fin, des programmes détaillés consacrés à l'hygiène sont établis et adaptés aux différents besoins de la structure. Ils comportent des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à la tenue du personnel dans les zones de production et de contrôle. 2.6. Les membres du personnel nouvellement recrutés reçoivent une formation appropriée aux tâches qui leur sont attribuées. Il convient d'assurer une formation spéciale aux personnes travaillant dans les zones où les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple, les zones à atmosphère contrôlée ou les zones où sont manipulés des produits infectieux. 2.7. La formation continue est assurée et son efficacité pratique périodiquement évaluée. Les programmes de formation sont disponibles, approuvés et les séances de formation enregistrées. 2.8. Les visiteurs ne sont pas autorisés à pénétrer dans les zones de production et de contrôle de la qualité à moins d'être accompagnés et d'avoir reçu une information suffisante pour se conformer aux procédures d'hygiène et d'habillage établies. Hygiène du personnel 2.9. Le personnel est protégé contre les risques d'infection par les agents biologiques utilisés pour la production. Lorsque des agents biologiques connus pour être pathogènes chez l'homme sont utilisés, il convient de prendre des mesures appropriées pour éviter toute contamination du personnel par ces agents. 2.10. Il convient de prendre des dispositions appropriées pour éviter que des agents biologiques ne soient répandus hors des locaux par le personnel leur servant de vecteur. En fonction du type d'agent biologique, ces dispositions peuvent comporter un changement complet de vêtements et l'obligation de se doucher avant de quitter la zone de production. 2.11. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux sont à exclure des zones d'atmosphère contrôlée. 2.12. Toute personne pénétrant dans une zone de production porte des vêtements protecteurs propres, appropriés aux opérations qui s'y déroulent et renouvelés suivant la nature de ces opérations. Les vêtements requis pour chaque classe d'environnement sont décrits ci-dessous : - classe D: les cheveux et, le cas échéant, la barbe sont couverts. Un vêtement protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adaptés sont portés. Des mesures appropriées sont prises en vue d'éviter toute contamination venant de l'extérieur de la zone contrôlée ; - classe C: les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache sont couverts. Le vêtement est constitué d'une veste et d'un pantalon ou d'une combinaison, serrés aux poignets et munis d'un col montant, ainsi que de chaussures ou couvre-chaussures adapté