Cour d’appel · 6ème Chambre — 25 juin 2020

N° RG 19/02440 -

N°Portalis DBVX-V-B7D-MJNH

Jugement du

Tribunal d'Instance

de [Localité 197]

du 05 mars 2019

RG : 1118000345

[X]

[B]

[Y]

[A]

[U]

[Adresse 244]

[P]

[Adresse 246]

[W]

[BZ]

[Adresse 248]

[G]

[Adresse 250]

[V]

[R]

[EX]

[RS]

[SS] -TUGAS

[HG]

[CN]

[TS]

[ZU]

[YK]

[DX]

[Adresse 261]

[CF]

[LZ]

[TB]

[FX]

[PS]

[NZ]

[NI]

[WB]

[DN]

[HP]

[WK]

[Adresse 265]

[YB]

[LP]

[ZD]

[ZB]

[UK]

[OZ]

[JZ]

[YU]

[IZ]

[VS]

[SB]

[AX]

[FN]

[Adresse 270]

[NP]

[FP]

[LI]

[TI]

[CG]

[BV]

[PB]

[AB]

[WD]

[PP]

[Adresse 283]

[JI]

[AM]

[XS]

[VU]

[ZM]

[Adresse 286]

[Adresse 287]

[DP]

[AK]

[UZ]

[AL]

[ZS]

[KX]

[Adresse 296]

[Adresse 297]

[GE]

[SP]

[XI]

[CP]

[SZ]

[DD]

[VD]

[JN]

[PK]

[OG]

[DH]

[Adresse 300]

C/

S.A.S. [DY] SANTE

S.A.S. [DY] [AI]

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

AU NOM DU PEUPLE FRANÇAIS

COUR D'APPEL DE LYON

6ème Chambre

ARRET DU 25 Juin 2020

APPELANTS :

Mme [GZ] [X]

née le [Date naissance 64] 1966 à [Localité 197] 6ème

[Adresse 58]

[Localité 198]

Mme [F] [B]

née le [Date naissance 105] 1967 à [Localité 140]

[Adresse 65]

[Localité 153]

M. [BA] [Y]

né le [Date naissance 27] 1946 à [Localité 140]

[Adresse 165]

[Localité 141]

Mme [HI] [A]

née le [Date naissance 25] 1966 à [Localité 156]

[Adresse 66]

Bât. j5 - appt. 113

[Localité 156]

Mme [UI] [U]

née le [Date naissance 70] 1949 à CHÉMÉRÉ

[Adresse 45]

[Localité 213]

Mme [KS] [S]

née le [Date naissance 84] 1972 à [Localité 162]

[Adresse 289]

[Localité 158]

Mme [VK] [P]

née le [Date naissance 95] 1969 à [Localité 209]

[Adresse 126]

[Localité 237]

Mme [BR] [N]

née le [Date naissance 137] 1975 à [Localité 20]

[Adresse 133]

Appt. 64

[Localité 140]

Mme [II] [W]

née le [Date naissance 137] 1975 à [Localité 282]

[Adresse 157]

[Localité 142]

Mme [T] [BZ] ép. [Adresse 247]

née le [Date naissance 54] 1951 à [Localité 269]

[Adresse 67]

[Localité 238]

M. [PS] [D]

né le [Date naissance 73] 1970 à [Localité 140]

[Adresse 43]

[Localité 140]

Mme [IG] [G]

née le [Date naissance 59] 1956 à [Localité 140]

[Adresse 274]

[Localité 144]

Mme [WS] [E]

née le [Date naissance 13] 1943 à [Localité 208]

19 sente du dernier sous

[Localité 208]

Mme [JG] [V]

née le [Date naissance 75] 1970 à [Localité 257]

[Adresse 101]

[Localité 207]

Mme [XU] [R]

née le [Date naissance 69] 1965 à CHANMARI (INDE)

9 rue du 2 décembre 1870

[Localité 236]

Mme [EV] [EX]

née le [Date naissance 47] 1939 à [Localité 251]

[Adresse 228]

[Localité 106]

Mme [ZK] [RS]

née le [Date naissance 6] 1973 en ALGÉRIE

[Adresse 38]

[Localité 5]

Mme [OI] [JP]

née le [Date naissance 18] 1992 à [Localité 255]

[Adresse 86]

[Localité 162]

Mme [US] [HG]

née le [Date naissance 128] 1969 à [Localité 290]

Salagnac

[Localité 89]

Mme [WI] [CN]

née le [Date naissance 124] 1945 à [Localité 291]

[Adresse 60]

[Localité 177]

Mme [HZ] [TS]

née le [Date naissance 32] 1959 à [Localité 267]

[Adresse 272]

[Adresse 288]

[Localité 56]

Mme [XK] [ZU]

née le [Date naissance 62] 1956 à [Localité 260]

[Adresse 184]

[Localité 194]

Mme [JX] [YK]

née le [Date naissance 119] 1976 en GRÈCE

[Adresse 49]

[Localité 207]

M. [SK] [DX]

né le [Date naissance 52] 1971 à MONTIER EN DER

[Adresse 123]

[Localité 276]

Mme [KG] [MB] [KP]

née le [Date naissance 3] 1964 à [Localité 271] (GUADELOUPE)

[Adresse 115]

[Localité 235]

Mme [L] [CF]

née le [Date naissance 104] 1960 à [Localité 197]

[Adresse 39]

[Localité 197]

Mme [MZ] [LZ]

née le [Date naissance 84] 1956 à [Localité 234]

[Adresse 218]

[Localité 234]

Mme [MS] [TB]

née le [Date naissance 48] 1983 à [Localité 249]

[Adresse 190]

[Localité 191]

M. [AH] [FX]

né le [Date naissance 51] 1956 à [Localité 275]

[Adresse 187]

[Localité 81]

Mme [LG] [PS]

née le [Date naissance 102] 1954 à PALUZZA (ITALIE)

[Adresse 41]

[Localité 170]

Mme [BE] [NZ]

née le [Date naissance 11] 1983 à NAPLES (ITALIE)

[Adresse 182]

[Localité 152]

Mme [AC] [NI]

née le [Date naissance 87] 1980 à [Localité 273]

[Adresse 223]

[Localité 164]

Mme [RP] [WB]

née le [Date naissance 17] 1962 à [Localité 253]

[Adresse 31]

[Localité 211]

Mme [DE] [DN]

née le [Date naissance 76] 1975 à [Localité 268]

[Adresse 44]

[Localité 203]

Mme [WU] [HP]

née le [Date naissance 72] 1947 à [Localité 209]

[Adresse 175]

[Localité 209]

M. [AO] [WK]

né le [Date naissance 130] 1953 à [Localité 298]

[Adresse 219]

[Localité 155]

M. [SI] [GX]

né le [Date naissance 8] 1959 à [Localité 209]

[Adresse 136]

[Localité 140]

Mme [VI] [YB]

née le [Date naissance 21] 1977 à [Localité 197]

[Adresse 181]

[Localité 220]

Mme [IX] [LP]

née le [Date naissance 36] 1945 à [Localité 239]

[Adresse 188]

[Localité 221]

Mme [YM] [ZD]

née le [Date naissance 111] 1967 à MARCOS JUAREZ ([Localité 241])

[Adresse 215]

[Localité 233]

Mme [GG] [ZB]

née le [Date naissance 68] 1962 à [Localité 162]

[Adresse 178]

[Localité 161]

Mme [DE] [UK]

née le [Date naissance 16] 1979 à GENÈVE (SUISSE)

[Adresse 217]

Chez Mme [MP]

[Localité 205]

Mme [FE] [OZ]

née le [Date naissance 121] 1943 à [Localité 264] (RÉUNION)

[Adresse 30]

[Localité 163]

Mme [NG] [JZ]

née le [Date naissance 7] 1972 à [Localité 284]

[Adresse 29]

[Localité 214]

Mme [UB] [YU]

née le [Date naissance 37] 1956 à [Localité 207] 10ème

[Adresse 171]

[Localité 110]

Mme [IP] [IZ]

née le [Date naissance 24] 1963 à [Localité 140]

[Adresse 35]

[Localité 151]

Mme [Z] [VS]

née le [Date naissance 107] 1950 à [Localité 254]

[Adresse 173]

[Localité 204]

Mme [SU] [XD] [SB]

née le [Date naissance 48] 1975 à KINSHASA (CONGO)

[Adresse 100]

[Localité 196]

Mme [BM] [AX]

née le [Date naissance 53] 1940 à [Localité 143]

[Adresse 91]

[Localité 143]

Mme [LX] [FN]

née le [Date naissance 36] 1961 à [Localité 197]

[Adresse 92]

[Localité 153]

Mme [FG] [RB]

née le [Date naissance 23] 1947 à LIGNY (BELGIQUE)

Le [Localité 295]

[Adresse 154]

[Localité 162]

Mme [GN] [NP]

née le [Date naissance 77] 1947 à [Localité 207] 14ème

[Adresse 117]

[Localité 140]

Mme [CM] [FP]

née le [Date naissance 138] 1977 à [Localité 292]

Lieu-dit Les Couriveaux

[Localité 116]

Mme [I] [LI]

née le [Date naissance 26] 1949 à [Localité 207] 18ème

[Adresse 135]

[Localité 149]

Mme [DG] [TI]

née le [Date naissance 96] 1926 à [Localité 140]

[Adresse 99]

[Localité 162]

Mme [RZ] [CG]

née le [Date naissance 15] 1962 à [Localité 256]

[Adresse 125]

[Localité 168]

(bénéficie d'une aide juridictionnelle totale numéro 2019/015099 du 06/06/2019 accordée par le bureau d'aide juridictionnelle de [Localité 197])

Mme [M] [BV]

née le [Date naissance 118] 1987 à [Localité 243]

[Adresse 132]

Bât. T1 - appt.192

[Localité 213]

Mme [HX] [PB]

née le [Date naissance 4] 1954 à [Localité 195]

[Adresse 83]

[Localité 195]

M. [EE] [AB]

né le [Date naissance 28] 1959 en ALGÉRIE

[Adresse 82]

[Localité 147]

M. [EN] [WD]

né le [Date naissance 9] 1964 à [Localité 266]

[Adresse 78]

[Adresse 259]

[Localité 225]

Mme [KI] [PP]

née le [Date naissance 79] 1949 à [Localité 279]

[Adresse 40]

[Localité 186]

Mme [MG] [LS]

née le [Date naissance 80] 1997 à [Localité 185]

[Adresse 90]

[Localité 185]

Mme [AF] [JI]

née le [Date naissance 118] 1980 à [Localité 240]

[Adresse 34]

Bât. A3

[Localité 229]

M. [EP] [AM]

né le [Date naissance 10] 1966 à [Localité 276]

[Adresse 169]

[Localité 224]

Mme [DV] [XS]

née le [Date naissance 16] 1053 à [Localité 207] 12ème

Le Bourg

[Localité 180]

Mme [MX] [VU]

née le [Date naissance 50] 1952 en ALGÉRIE

[Adresse 202]

[Localité 140]

Mme [UD] [ZM]

née le [Date naissance 120] 1978 à MOSTAGANEM (ALGÉRIE)

[Adresse 71]

[Localité 201]

Mme [K] [YS]

née le [Date naissance 114] 1938 à [Localité 262]

[Adresse 159]

[Localité 222]

Mme [L] [UU]

née le [Date naissance 22] 1965 à [Localité 293]

[Adresse 285]

[Localité 140]

M. [FZ] [DP]

né le [Date naissance 122] 1972 à [Localité 275]

[Adresse 189]

[Localité 150]

M. [MI] [AK]

né le [Date naissance 108] 1956 à [Localité 207]

[Adresse 212]

[Localité 230]

Mme [TK] [UZ]

née le [Date naissance 112] 1965 à [Localité 294]

[Adresse 179]

[Localité 145]

M. [O] [AL]

né le [Date naissance 19] 1965 à [Localité 255]

[Adresse 278]

[Localité 160]

Mme [EG] [ZS]

née le [Date naissance 94] 1960 à [Localité 245]-[Localité 245] (ALLEMAGNE)

[Adresse 227]

[Localité 146]

Mme [OS] [KX]

née le [Date naissance 139] 1957 à [Localité 46]

[Adresse 174]

[Localité 46]

Mme [IN] [BY]

née le [Date naissance 2] 1981 à [Localité 299]

[Adresse 206]

[Localité 197]

Mme [RI] [CD]

née le [Date naissance 14] 1974 à CASABLANCA (MAROC)

[Adresse 216]

[Localité 193]

Mme [C] [GE]

née le [Date naissance 98] 1979 à [Localité 197] 2ème

[Adresse 134]

[Localité 200]

Mme [VK] [SP]

née le [Date naissance 139] 1973 en ALGÉRIE

[Adresse 109]

[Localité 148]

Mme [XK] [XI]

née le [Date naissance 25] 1955 à [Localité 258]

[Adresse 127]

[Adresse 252]

[Localité 192]

Mme [YD] [CP]

née le [Date naissance 113] 1940 à [Localité 207] 14ème

[Adresse 166]

[Localité 231]

Mme [H] [SZ]

née le [Date naissance 129] 1979 à [Localité 280]

[Adresse 226]

[Localité 176]

Mme [LX] [DD]

née le [Date naissance 93] 1960 à [Localité 103]

[Adresse 74]

[Localité 103]

Mme [OP] [VD]

née le [Date naissance 1] 1961 à ANYAMA (COTE D'IVOIRE)

[Adresse 172]

[Localité 210]

Mme [XK] [JN]

née le [Date naissance 131] 1963 à [Localité 207] 15ème

[Adresse 61]

[Localité 232]

Mme [IG] [PK]

née le [Date naissance 88] 1954 à [Localité 263]

[Adresse 55]

[Localité 207]

Mme [EZ] [OG]

née le [Date naissance 85] 1967 à [Localité 20]

[Adresse 183]

[Localité 20]

M. [HN] [DH]

né le [Date naissance 42] 1967 à [Localité 281]

[Adresse 57]

[Localité 199]

Mme [RK] [TZ]

née le [Date naissance 33] 1987 à [Localité 277]

[Adresse 242]

[Localité 63]

Représentés par Me Gaël SOURBE de la SCP BAUFUME ET SOURBE, avocat au barreau de LYON, toque : 1547

Assistés de la SELARL Christophe LEGUEVAQUES, avocat au barreau de PARIS

INTIMEES :

S.A.S. [DY] SANTE

[Adresse 167]

[Localité 197]

S.A.S. [DY] [AI]

[Adresse 167]

[Localité 197]

Représentées par Me Philippe NOUVELLET de la SCP JACQUES AGUIRAUD ET PHILIPPE NOUVELLET, avocat au barreau de LYON, toque : 475

Assistées par Me Jacques-Antoine ROBERT de Simmons & Simmons LLP, avocat au barreau de PARIS

******

Date de clôture de l'instruction : 19 décembre 2019

Date des plaidoiries tenues en audience publique : 07 janvier 2020

Date de mise à disposition : Vu l'urgence sanitaire, délibéré prorogé à l'audience du 25 juin 2020.

Composition de la Cour lors de l'audience et du délibéré :

- Dominique BOISSELET, président

- [XK] CLERC, conseiller

- Karen STELLA, conseiller

assistés pendant les débats de Clémentine HERBIN, greffier

A l'audience, Dominique BOISSELET a fait le rapport, conformément à l'article 785 du code de procédure civile.

Arrêt contradictoire rendu publiquement par mise à disposition au greffe de la cour d'appel, les parties présentes ou représentées en ayant été préalablement avisées dans les conditions prévues à l'article 450 alinéa 2 du code de procédure civile,

Signé par Dominique BOISSELET, président, et par Camille MAAROUFI, greffier, auquel la minute a été remise par le magistrat signataire.

La notification du présent arrêt est opérée par tout moyen en application de l'article 10 de l'ordonnance n°2020-304 du 25 mars 2020 portant adaptation des règles applicables aux juridictions de l'ordre judiciaire statuant en matière non pénale, tel que précisé par l'article 2i de la circulaire du 26 mars 2020 CIV/02/20-C3/DP/2020[XXXXXXXX012]/FC.

*****

FAITS, PROCÉDURE ET DEMANDES DES PARTIES

Le [NS] est une spécialité médicamenteuse prescrite dans le traitement de I'hypothyroïdie, délivrée sur ordonnance médicale. Sa posologie s'adapte en fonction des résultats du dosage de l'hormone thyrotropine ou TSH (Thyroïd Stimulating Hormon). C'est un médicament à marge thérapeutique étroite, le dosage efficient du principe actif Levothyroxine pouvant s'effectuer avec un écart de 12,5 µg (12,5 millionièmes de gramme).

Les SAS [DY] [OB] et [DY] [AI] sont respectivement le titulaire-fabricant et l'exploitant de l'autorisation de mise sur le marché du [NS], consommé sous forme de comprimés et contenant pour principe actif de la levothyroxine sodique, autorisée en France depuis plus de 30 ans.

Au début de l'année 2017, après retrait des génériques Ratiopharm (2013) et Biogaran (2016), le [NS] était le seul médicament de cette nature sur le marché français et était prescrit à une population estimée de 2,2 à 2,3 millions de personnes.

Etant précisé qu'il existait un autre médicament, le L-Thyroxine (laboratoires Serb) en gouttes, utilisant le même principe actif mais réservé à des pathologies très particulières.

Le 27 mars 2017, une nouvelle formule de [NS] a été mise sur le marché, conservant le même principe actif avec changement de l'un des excipients, le mannitol et l'acide citrique anhydre remplaçant le lactose monohydraté.

De nombreux malades traités par [NS] nouvelle formule se sont plaints de l'apparition d'effets secondaires indésirables, le nombre de signalements atteignant un pic en août/septembre 2017.

Au total, dans son rapport du 4 juillet 2018, l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) a enregistré plus de 31.400 signalements pour la période allant d'avril 2017 à juin 2018, soit 1,43 % des patients exposés. Cette situation est inédite pour un médicament qui ne donnait lieu précédemment qu'à quelques dizaines de signalements par an.

A partir de la fin septembre 2017, à la demande du ministère de la [OB], le groupe [DY] a importé d'Allemagne l'Euthyrox, correspondant au [NS] ancienne formule. Un produit concurrent, le L-Thyroxin Henning (laboratoires Sanofi) est apparu sur le marché en octobre 2017.

***

Par le biais d'une plate-forme internet fédérant les actions individuelles de malades de la thyroïde soignés par [NS] et se plaignant d'effets secondaires indésirables qu'ils estimaient liés à la nouvelle formule, un cabinet d'avocats a saisi le tribunal d'instance de Lyon de deux assignations initiales délivrées les 25 octobre et 4 décembre 2017, au nom de 108 personnes chacune, pour :

au visa des articles L.211-4 du code de l'organisation judiciaire, 42 du code de procédure civile, de divers articles réglementaires du code de la santé publique, 16 et 16-3, 1245 et suivants du code civil, entendre juger que les sociétés [DY] ont manqué à leurs obligations d'information et de sécurité de résultat.

Il était réclamé en principal la condamnation in solidum des sociétés [DY] à indemniser chacun des demandeurs à hauteur de 5.000 euros au titre du défaut d'information et de 5.000 euros au titre du préjudice d'angoisse.

Un calendrier de procédure a été mis en oeuvre le 14 décembre 2017 à l'issue d'une réunion contradictoire avec les avocats intéressés, dont il est ressorti qu'en I'état de la volumétrie des saisines annoncées, celles-ci s'effectueraient par voie de présentations volontaires des parties.

Ainsi, le tribunal a-t-il été saisi par plusieurs procès-verbaux de présentation volontaire des parties délivrés à compter des 30 janvier et 16 février 2018, portant chacun saisine pour une centaine de demandeurs, le tout représentant 42 dossiers et plus de 4.100 personnes.

Un calendrier de procédure modificatif a été arrêté ultérieurement pour modifier les dates de conclusions et la date de plaidoiries, fixée le 3 décembre 2018.

A cette date, chaque demandeur a formulé les demandes suivantes, au visa de l'alinéa 11 du Préambule de la Constitution de 1946 et des articles 2-1 de la convention européenne des droits de l'Homme, L.211-4 du code de l'organisation judiciaire, 42, 75 et suivants et 700 du code de procédure civile, L.1101-5, L.1111-2, R.5121-23, R.5121-149-5, R. 5128-2, R.5129-137 et suivants, R.5143 du code de la santé publique et 16 et 16-3, 1240, 1244 et suivants du code civil :

1/ In limine litis,

1.1 / à titre principal,

constater que, pour les trois premières assignations, une première audience de procédure est intervenue le 19 décembre 2017 et que, pour les saisines ultérieures, le tribunal a été saisi par la procédure de la comparution volontaire des parties sans que [DY] [OB] et [DY] [AI] n'aient contesté la compétence d'attribution du tribunal d'instance ;

en conséquence, rejeter leur exception qui est irrecevable en raison de sa tardiveté et du mode de saisine de la juridiction ;

1.2 / à titre subsidiaire,

constater que les requérants n'entendent pas obtenir réparation d'un dommage corporel mais d'un dommage incorporel constitué d'une atteinte à leur droit subjectif à l'information et à un pur préjudice moral résultant, notamment, d'une atteinte à leur droit à une protection de leur santé, à une communication tardive d'informations au changement de formule du [NS] et à ses conséquences connues et à l'impossibilité ou la grande difficulté dans laquelle les décisions de [DY] les ont placés pour se procurer l'ancienne formule qu'ils supportaient mieux que la nouvelle;

en conséquence, déclarer le tribunal d'instance compétent pour statuer sur l'existence et la consistance de ces dommages et préjudices incorporels ;

2/ au fond,

2.1 à titre principal,

sur le fondement de la responsabilité de droit commun (article 1240) et des droits subjectifs résultant du respect dû à la personne humaine (articles 16 et 16-3 du code civil)

- juger que les droits subjectifs de chaque demandeur, notamment ceux relatifs au respect de la dignité humaine, ont été atteints et durablement affectés par le comportement désinvolte, cynique et méprisant des sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] ;

- juger que chaque demandeur a subi un préjudice moral pur résultant notamment de l'absence d'information portée à leur connaissance après le 1er juillet 2017, les laissant pendant 2 mois avec un traitement vital mais qui les rendait malades ;

- juger que les sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] ont manqué à leur obligation d'information à l'égard de chaque demandeur :

' en ne fournissant pas une notice présentant les effets secondaires ou indésirables pouvant résulter de la consommation de la spécialité [NS] (ancienne ou nouvelle formule),

' en n'informant pas les malades des conséquences connues par [DY] [OB] et [DY] [AI] et pouvant résulter des changements d'excipient ou de toute modification de la formule du [NS],

' en ne prenant aucune mesure corrective d'informations à partir du moment où il est apparu, de manière inédite, qu'un grand nombre de malades se plaignaient de la nouvelle formule et étaient des milliers à réclamer le retour à l'ancienne formule, soit dès le mois de juin 2017 ;

2.2 à titre subsidiaire,

- juger qu'en raison de ce défaut d'information des sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI], les comprimés de [NS] « nouvelle formule » doivent être considérés comme des produits défectueux car ils n'ont pas offert la sécurité à laquelle les malades pouvaient légitimement s'attendre ;

en conséquence,

- condamner in solidum les sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] à payer à chaque demandeur :

' la somme de 5.000 euros au titre du préjudice résultant du défaut d'information,

' la somme de 5.000 euros au titre du préjudice moral pur,

' la somme de 480 euros ttc au titre de l'article 700 du code de procédure civile,

' les entiers dépens de la procédure ;

ordonner l'exécution provisoire nonobstant appel ou constitution de garantie.

Les SAS [DY] [AI] et [DY] [OB] ont demandé au tribunal, au visa des articles L.211-4-1 du code de l'organisation judiciaire, 1240 et 1245 et suivants du code civil et de la directive 85/374/CEE du 25 juillet 1985 relative à la responsabilité du fait des produits défectueux, de:

In limine litis,

- se déclarer incompétent au profit du tribunal de grande instance de Lyon compte tenu, notamment, de la nécessaire composante corporelle des demandes formulées et de l'insécabilité des chefs de demandes ;

à titre principal,

- débouter l'ensemble des demandeurs de toutes leurs demandes ;

à titre subsidiaire,

- ordonner avant dire droit une expertise médicale afin d'établir la réalité d'un risque réalisé et son lien direct et certain avec la prise de [NS] nouvelle formule, pour les seuls demandeurs et intervenants volontaires justifiant de critères minimum permettant de mettre en évidence un intérêt légitime à cette mesure, à savoir 847 demandeurs ou intervenants (dont les noms suivaient dans les conclusions des défenderesses)

désigner, aux frais des demandeurs, un expert endocrinologue le cas échéant (avec mission précisée dans les conclusions des défenderesses).

à titre plus subsidiaire,

- ramener à de plus justes proportions la demande indemnitaire qui au regard des faits de l'espèce et de la jurisprudence serait nécessairement inférieure à la somme de 100 euros ;

en tout état de cause,

- rejeter la demande d'exécution provisoire de la décision à intervenir ;

- à défaut, dire que le versement de cette indemnité sera subordonné à la production d'une garantie bancaire d'un montant égal à celui de la condamnation ordonnée, conformément à l'article 517 du code de procédure civile ;

- condamner chacun des demandeurs au paiement de la somme de 200 euros au titre de l'article 700 du code de procédure civile ainsi qu'aux entiers dépens.

Par jugement en date du 5 mars 2019, le tribunal d'instance de Lyon :

- s'est déclaré compétent pour statuer sur la demande principale tendant à établir l'existence d'une faute délictuelle des sociétés [DY],

- a débouté chaque partie demanderesse de I'ensembIe de ses fins, demandes et prétentions sur ce fondement,

- sur la demande subsidiaire en recherche de responsabilité des sociétés [DY] sur le fondement de la responsabilité des produits défectueux, s'est déclaré incompétent au profit du tribunal de grande instance de Lyon,

- a dit que le dossier de l'affaire lui sera transmis par le greffe à défaut d'appeI,

- a dit n'y avoir lieu à application des dispositions de l'article 700 du code de procédure civile,

- a condamné in solidum les demandeurs aux dépens de I'instance.

Le tribunal a retenu qu'il n'apparaissait pas que [DY] ait commis la moindre faute normative ou de négligence dans l'introduction de la nouvelle formulation du [NS]. Il a aussi estimé qu'il n'était établi aucun comportement caractérisant une atteinte à la dignité des malades.

Les demandeurs dont les noms figurent en tête du présent arrêt ont relevé appel de cette décision par déclaration reçue au greffe de la Cour le 4 avril 2019.

L'appel a été limité aux dispositions du jugement par lesquelles le tribunal a :

- débouté chaque partie demanderesse de I'ensembIe de ses fins, demandes et prétentions sur le fondement d'une faute délictuelle des sociétés [DY] ;

- condamné in solidum les demandeurs aux dépens de l'instance.

Par ordonnance du 28 mai 2019, le conseiller de la mise en état a fixé le calendrier de procédure comme suit :

- conclusions de l'avocat des intimées au plus tard le 16 août 2019 ;

- conclusions récapitulatives éventuelles de l'avocat des appelants au plus tard le 16 octobre 2019 ;

- conclusions récapitulatives éventuelles de l'avocat des intimées au plus tard le 16 décembre 2019 ;

- clôture le 19 décembre 2019 ;

- audience de plaidoiries le 7 janvier 2020 à 13h30.

Par ailleurs, des appels ont été également formés à l'encontre des jugements rendus dans les 41 autres dossiers, le nombre d'appelants totalisant plus de 3.800 personnes.

***

En leurs dernières conclusions du 16 octobre 2019, les appelants demandent à la Cour ce qui suit :

vu l'alinéa 11 du Préambule de la Constitution de 1946,

vu l'article 2-1 de la convention européenne des droits de l'Homme,

vu la Convention d'Oviedo,

vu le préambule et les articles 25, 54 g, 59, 61, 63 alinéa 2 et 89 du code européen des médicaments [Directive 2001/83 du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2003],

vu l'article L.211-4 du code de l'organisation judiciaire,

vu les articles 42, 75 et suivants et 700 du code de procédure civile,

vu les dispositions du code de la santé publique et notamment les articles L.1110-5, L.1111-2, L.5121-8, L.5121-20 (13°), L.5121-22, R.5121-8, R.5121-21 (§ 4.3), R.5121-22, R.5121-23, R.5121-25, R.5121-41, R.5121-41-1, R.5121-79, R.5127-79, R.5121-138-7 e), R.5121-139, R.5121-147, R.5121-148, R.5121-149-5 e), R.5128-2, R.5129-137 et suivants, R.5143,

vu les articles 16 et 16-3, 1240 et suivants et 1231-1 du code civil,

vu l'arrêté du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de pharmacovigilance,

1- sur la recevabilité

juger que les requérants sont recevables en leur appel ;

2 - prendre acte du désistement d'instance des personnes suivantes : [EV] [EX], [L] [CF], [BE] [NZ], [YM] [ZD], [DG] [TI] et [EN] [WD] ;

3 - au fond

réformer en toutes ses dispositions déférées à la Cour le jugement du tribunal d'instance du 5 mars 2019 ;

le réformant et statuant à nouveau sur le fondement de la responsabilité de droit commun (article 1240) et des droits subjectifs résultant du respect dû à la personne humaine (articles 16 et 16-3 du code civil) :

- juger que les droits subjectifs de chaque demandeur, notamment ceux relatifs au respect de la dignité humaine, ont été atteints et durablement affectés par le comportement désinvolte, cynique et méprisant des sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] ;

- juger que chaque demandeur a subi un préjudice moral pur résultant notamment de l'absence d'information portée à leur connaissance après le 1er juillet 2017, les laissant pendant deux mois avec un traitement vital mais qui les rendait malades, risque qui aurait pu être évité par une information adéquate et en temps utile ;

- juger que les sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] ont manqué à leur obligation d'information à l'égard de chaque demandeur ;

- en ne fournissant pas une notice présentant les effets secondaires ou indésirables pouvant résulter de la consommation de la spécialité [NS] après le changement de formule et en ne prévoyant aucune mise en garde particulière compte tenu des risques connus et prévisibles en résultant ;

- en n'informant pas avec un délai de préavis suffisant directement les malades des conséquences connues par [DY] [OB] et [DY] [AI] et pouvant résulter des changements d'excipient ou de toute modification de la formule du [NS] ;

- en ne prenant aucune mesure corrective d'informations notamment en demandant aux visiteurs médicaux d'intervenir auprès des professionnels de santé et en informant directement les malades à partir du moment où il est apparu, de manière inédite, qu'un grand nombre de malades se plaignaient de la nouvelle formule et étaient des milliers à réclamer le retour à l'ancienne formule, soit dès le mois de juin 2017 ;

4 - en conséquence,

- condamner [DY] à publier à ses frais une pleine page dans au moins un journal de la PQR dans chaque région administrative française plus dans les journaux nationaux suivants : '[Adresse 97]' une insertion couvrant une pleine page reprenant le texte suivant :

'Par arrêt en date du [-] 2019, la cour d'appel de Lyon a reconnu que les sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] (ci-après « [DY] »), qui commercialisent sur le marché français le médicament [NS] ont commis des fautes lors du changement de formule opérée au printemps 2017.

En connaissance des dangers liés à la moindre modification de la formule, [DY] a omis d'informer directement les malades du changement intervenu les plaçant devant le fait accompli et en omettant de leur apporter aide, secours et assistance lorsqu'il est apparu qu'un grand nombre de malades ne supportaient pas la nouvelle fortune [sic].

Par ailleurs, la Cour d'appel de Lyon a considéré que le traitement de la crise sanitaire a été d'une telle désinvolture à l'égard des malades et de leurs souffrances que [DY] a manqué au respect de la dignité de ces personnes.

C'est la raison pour laquelle, la Cour a condamné [DY] à indemniser les malades à hauteur de [-] euros par demandeur.'

- condamner in solidum les sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] à payer à chaque demandeur :

- la somme de 5.000 euros au titre du préjudice résultant du défaut d'information ;

- la somme de 5.000 euros au titre du préjudice moral pur ;

- la somme de 960 euros au titre de l'article 700 du code de procédure civile ;

- les entiers dépens de la procédure de première instance et d'appel.

***

Par dernières conclusions du 13 décembre 2019, les SAS [DY] [OB] et [DY] [AI] demandent à la Cour ce qui suit, au visa des articles 394 et 395 du code de procédure civile et 16, 16-3 et 1240 du code civil :

à titre principal,

- confirmer en toutes ses dispositions le jugement rendu par le tribunal d'instance de Lyon le 5 mars 2019 ayant débouté l'ensemble des demandeurs de leurs fins et prétentions ;

à titre subsidiaire,

- débouter l'ensemble des appelants de toutes leurs demandes ;

- ordonner avant dire droit une expertise médicale afin d'étabIir la réalité d'un risque réalisé et son lien direct et certain avec la prise de [NS] nouvelle formule, pour les seuls appelants et intervenants volontaires justifiant de critères minimum permettant de mettre en évidence un intérêt légitime à cette mesure, à savoir 17 appelants : [D] [PS], [DX] [SK], [NI] [AC], [KZ] [RP], [WK] [AO], [YB] [VI], [VS] [Z], [SB] [SU] [XD], [PP] [KI], [LS] [MG], [JI] [AF], [AM] [EP], [XS] [DV], [DP] [FZ], [BY] [IN], [SP] [VK] et [NB] ;

- désigner, aux frais des appelants, un expert endocrinologue le cas échéant, avec la mission suivante :

" Fait injonction aux parties de communiquer à l'expert toutes les pièces médicales et de toute autre nature, qu'elles estiment propres à établir le bien fondé de leurs prétentions, ainsi que toutes celles que leur réclamera l'expert dans le cadre de sa mission, et l'ensemble des pièces médicales relatives à la période antérieure à la date d'introduction du médicament [NS] nouvelle formule et antérieure à la date des troubles du demandeur ;

Dit qu'en cas de besoin ou à la demande d'une des parties, et sans que le bénéfice du secret professionnel puisse leur être opposé, l'expert pourra se faire directement communiquer par tous les tiers concernés (médecins, établissements hospitaliers, établissements de soins, praticiens ayant prodigué des soins au demandeur) toutes les pièces médicales qui ne leur auront pas été produites par les parties, à charge pour eux de communiquer aux parties les pièces ainsi directement obtenues, afin qu'elles en aient contradictoirement connaissance ;

Donne à l'expert la mission suivante, en l'invitant à répondre à chacun des points visés :

1 - prendre connaissance de la présente ordonnance dans son intégralité,

2 - convoquer toutes les parties bénéficiant de la mesure d'expertise par lettre recommandée avec demande d'avis de réception et leur conseil respectif par lettre simple,

3 - procéder à l'audition contradictoire des parties et consigner leurs déclarations respectives,

4 - procéder à l'examen clinique contradictoire du demandeur, noter ses doléances et les constatations effectuées, consigner les déclarations éventuelles des défendeurs,

5 - déterminer les troubles dont le demandeur est atteint au jour de l'examen,

6 - déterminer précisément l'identité des produits prescrits au demandeur, leurs dosages, ainsi que leurs périodes d'exposition,

7 - déterminer, de manière précise, si la prise de [NS] nouvelle formule a eu, avec certitude, individuellement ou du fait de son interaction avec d'autres éléments, un rôle dans la survenue des troubles allégués par le demandeur et sur quelle période,

8 - déterminer les dates de prise des différents traitements [NS] par le demandeur ainsi que les chronologies précises des dosages de TSH ;

9 - déterminer si le passage à la nouvelle formule de [NS] a induit un déséquilibre thyroidien,

10 - déterminer après les avoir listés si les symptômes identifiés et démontrés dans le cadre de l'expertise sont en lien de causalité direct et certain avec la prise de [NS] nouvelle formule,

Dit qu'en cas d'empêchement ou de refus de l'expert d'accomplir sa mission, il sera procédé à son remplacement par ordonnance rendue sur simple requête,

Dit que pour une bonne administration de la justice et pour assurer le respect du contradictoire, il sera établi un pré-rapport d'expertise qui devra être communiqué à l'ensemble des parties sur lequel elles pourront faire valoir leurs observations ;

Dit qu'en cas de difficultés, il devra en être fait rapport au magistrat chargé du contrôle des expertises."

à titre infiniment subsidiaire,

- ramener à plus juste proportion la demande indemnitaire qui, au regard des faits de l'espèce et de la jurisprudence, serait nécessairement inférieure à la somme de 100 euros par appelant;

en tout état de cause,

- prendre acte du désistement d'instance des personnes listées ci-après : [EV] [EX], [L] [CF], [BE] [NZ], [YM] [ZD], [DG] [TI] et [EN] [WD] ;

- prendre acte de l'acceptation des sociétés [DY] [OB] et [DY] [AI] quant à ces désistements ;

- constater l'extinction de l'instance à leur égard ;

- dire que chacun d'eux conservera à sa charge les dépens, frais et honoraires dont il a fait l'avance ;

- rejeter la demande de publication informative ;

- condamner chacun des appelants au paiement de la somme de 200 euros au titre de l'article 700 du code de procédure civile ainsi qu'aux entiers dépens.

L'ordonnance de clôture a été rendue le 19 décembre 2019.

Il est expressément renvoyé aux dernières conclusions des parties pour l'exposé exhaustif de leurs moyens et prétentions.

MOTIFS DE LA DÉCISION

A titre préliminaire, la Cour observe que la recevabilité des appels formés le 4 avril 2019 ne fait pas débat et qu'il n'y a pas lieu de statuer sur ce point.

I - Sur la compétence de la juridiction

La compétence du tribunal d'instance pour connaître de la demande fondée sur la responsabilité pour faute n'est plus contestée par les sociétés [DY].

Par ailleurs, la décision d'incompétence rendue par le premier juge, sur la demande subsidiaire fondée sur la responsabilité du fabricant de produits défectueux, n'est pas non plus remise en cause. Cette 'singularité procédurale qui a laissé les demandeurs perplexes' est l'exacte application par le premier juge des dispositions combinées de l'article 1245-1 al.1er du code civil et de l'article L.211-4-1 du code de l'organisation judiciaire, dans sa rédaction issue de la loi n°2016-1547 du 18 novembre 2016 en vigueur à la date du jugement.

La saisine de la Cour est ainsi limitée aux demandes indemnitaires pour préjudices moraux, fondées sur la responsabilité de droit commun et l'atteinte aux droits subjectifs résultant du respect dû à la personne humaine.

II - Sur les désistements d'appel

Il résulte des dispositions des articles 400 et 401 du code de procédure civile que le désistement de l'appel n'a besoin d'être accepté que s'il contient des réserves ou si la partie à l'égard de laquelle il est fait a préalablement formé appel incident ou une demande incidente. En l'espèce, les désistements sont parfaits à défaut de demande incidente des parties intimées.

III - Sur la responsabilité du fabricant

Les demandeurs soutiennent que les sociétés [DY], mettant sur le marché un produit dont la dangerosité était connue par sa biodisponibilité individuelle incertaine, avaient, à leur égard, une obligation d'information à laquelle elles n'ont pas satisfait, quant aux risques de survenance d'effets indésirables chez certains malades après le changement de formule du médicament [NS].

Les sociétés [DY] répondent qu'elles ont satisfait à toutes leurs obligations légales et réglementaires pour la mise sur le marché de la nouvelle formule médicamenteuse bioéquivalente à la précédente et n'avaient pas pouvoir de développer une information directe auprès des usagers.

Liminairement, la Cour relève que le litige est développé dans les mêmes termes par les parties en ce qui concerne la SAS [DY] [OB] et la SAS [DY] [AI], sans distinction de leurs rôles respectifs dans l'élaboration et la diffusion de la formule médicamenteuse modifiée. Par simplification, elles seront ensemble désignées ci-après sous l'unique vocable de '[DY]'.

Sur les causes du changement de formule

Il est démontré que, par courrier du 21 février 2012, l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de [OB] (AFSSAPS), aujourd'hui remplacée par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), a demandé à la société [DY] [OB] d'harmoniser les teneurs en lévothyroxine sodique pendant la durée de vie du produit, afin qu'elles ne varient pas de + ou - 5 %, soit de 95 % à 105 %.

Cette demande peut être qualifiée d'injonction puisque l'autorité administrative annonçait le retrait des autorisations de mise sur le marché du [NS] dans ses divers dosages à défaut de dépôt d'un projet modificatif dans les 18 mois.

On peut certes relativiser cette menace dans la mesure où il n'était pas possible de priver subitement les malades d'un médicament indispensable mais elle créait la possibilité de laisser le marché à d'autres laboratoires. Selon les intimées, ce sont les concurrents de [DY], destinataires de la même injonction, qui ont été amenés à se retirer du marché français, le laissant de fait en situation de monopole.

La Cour n'a pas à apprécier la pertinence de la demande de l'AFSSAPS qui a étonné les associations d'usagers, au regard du très faible nombre d'incidents signalés (18 cas recensés entre novembre 2009 et juin 2011).

Il est cependant avéré que la FDA (Food Drug Administration), autorité de santé américaine présentée comme l'administration étatique la plus en pointe sur la sécurité des médicaments, a elle-même exigé dès l'année 2009 une stabilisation similaire des médicaments à base de Levothyroxine commercialisés aux Etats-Unis, les conditions de commercialisation étant toutefois différentes de la France à raison d'une pratique courante de substitution de génériques.

Par ailleurs, sans qu'il y ait lieu de débattre de leur véracité, sont de peu de poids dans le présent litige les allégations des demandeurs quant à la motivation de l'opération par l'expiration du brevet de l'ancienne formule ou par des nécessités industrielles d'harmonisation des procédés de fabrication de [DY] au niveau mondial. Le premier juge a écarté avec justesse ces causes hypothétiques quand bien même il y a eu un effet d'aubaine pour [DY] à suivre la demande de l'AFSSAPS.

Sur le lien entre la prise de la nouvelle formule et les troubles signalés

Les rapports du comité technique de pharmaco-vigilance de l'ANSM des 10 octobre 2017 et 25 janvier 2018 donnent des éléments significatifs quant au lien entre la prise de la nouvelle formule de [NS] et l'apparition des troubles chez les usagers (à 90 % des femmes), nonobstant la disparité des situations.

En premier lieu, on observe la concomitance entre le signalement massif de troubles apparus chez les usagers du [NS] et la prise de la nouvelle formule.

Le pic de survenue des effets (et non des signalements) se situe en juin-juillet 2017, période au cours de laquelle les patients se sont massivement fait délivrer la nouvelle formule après épuisement des stocks de l'ancienne. L'ANSM en déduit que, pour les patients présentant des effets indésirables sous la nouvelle formule, ceux-ci se manifestent rapidement après le passage de l'ancienne à la nouvelle formule. (2ème rapport p.37/38).

En second lieu, sont mises en évidence les disparités des troubles selon les personnes :

- Les troubles signalés correspondent aux effets indésirables déjà connus avec l'ancienne formule mais avec une fréquence de signalements totalement inattendue.

- Les troubles décrits sont similaires, que les personnes aient ou non connu une évolution favorable de leur état.

- Après la prise de la nouvelle formule, il a été aussi observé des cas d'hypothyroïdie (10 %) et d'hyperthyroïdie (23 %) confirmés par des valeurs TSH en dehors des normes attendues. L'ANSM considère qu'il s'agit d'effets attendus chez les personnes sensibles aux très faibles variations de doses, sans toutefois que des facteurs puissent permettre la prédiction du risque individuel.

- D'autres cas ont une symptomatologie aspécifique chez des patients à TSH dans les normes attendues, ce qui, selon l'ANSM, pose l'hypothèse d'effets indésirables expliqués par d'autres facteurs qu'une dysthyroïdie.

- Contrairement à ce que soutient [DY], il ne s'agit pas dans tous les cas de troubles liés à la maladie. Certains effets indésirables connus avec l'ancienne formule ne rentraient pas dans le tableau d'hypothyroïdie ou hyperthyroïdie.

Cela étant, la discussion sur la nature des troubles ressentis est sans incidence dans le présent litige dès lors que, comme le rappellent les appelants, le propre d'un médicament est de soigner. On attend du médicament aussi bien qu'il empêche l'expression des symptômes de la maladie et qu'il ne provoque pas d'effets indésirables.

En troisième lieu, l'ANSM reconnaît l'impuissance du monde médical et scientifique à donner une explication de ces événements et, partant, à prévoir quelles personnes devaient être touchées : 'L'analyse des données ne permet pas d'identifier d'éventuels patients à risque et ne permet pas de proposer d'hypothèse satisfaisante à la survenue de ces effets. Le lien direct avec la composition de la nouvelle formulation de [NS] reste difficile à expliquer avec les données disponibles.' (2ème rapport p.39).

Enfin, les situations variables selon les patients ont une caractéristique commune relevée par l'ANSM dès son premier rapport (p.38), à savoir que 'dans les signalements où les patients reviennent à [NS] ancienne formule ou switchent vers une alternative, les symptômes régressent en général dans un délai très court'.

Dans son second rapport (p.37), l'ANSM ajoute ceci : 'une diminution très importante du nombre de signalements s'est amorcée depuis octobre 2017, peut être expliquée par la mise à disposition des alternatives thérapeutiques ([NS] ancienne formule sous le nom d'Euthyrox depuis le 02/10/2017 et L-Thyroxin-Henning depuis le 16/10/2017).'

De ces éléments, on peut, sans méconnaître l'existence de cas particuliers, tirer l'affirmation que la grande majorité des signalements de troubles est en corrélation avec la prise du [NS] nouvelle formule.

Sur le régime de la responsabilité du fabricant

En appel, les demandeurs excipent d'un moyen nouveau fondé sur la responsabilité contractuelle du fabricant en visant l'article 1231-1 du code civil, dont il résulte notamment que le débiteur d'une obligation contractuelle peut être condamné au paiement de dommages et intérêts à raison de l'inexécution ou de la mauvaise exécution de cette obligation.

Cependant, il n'existe aucun lien contractuel entre le laboratoire et le patient, la commercialisation du produit se réalisant à travers au moins deux intermédiaires que sont le grossiste-répartiteur et le pharmacien.

Les appelants soutiennent vainement qu'il existerait sur ce point un débat doctrinal et jurisprudentiel en se référant à la situation antérieure à la transposition par la loi n°98-389 du 19 mai 1998 de la directive européenne 85/374 du 25 juillet 1985, relative à la responsabilité sans faute du fabricant de produits défectueux.

L'obligation de sécurité-résultat alléguée par les appelants, c'est à dire l'obligation de préserver la sécurité et l'intégrité d'autrui, est aujourd'hui prise en compte par les articles 1245 et suivants du code civil qui édictent un régime de responsabilité du fait des produits défectueux. Ainsi que le rappellent les intimées, la jurisprudence ne sanctionne pas la seule dangerosité potentielle et ponctuelle d'un produit médicamenteux mais exige la démonstration de sa défectuosité au regard notamment de sa présentation, son usage et des effets nocifs constatés. Or, il est rappelé que la Cour n'est pas saisie de l'action fondée sur la responsabilité du fabricant pour produits défectueux prévue par ces textes, dont le tribunal d'instance s'est déclaré incompétent à connaître.

De ce fait, il n'y a pas lieu d'entrer dans un inutile débat sur les qualités intrinsèques du produit et une éventuelle impropriété à sa destination. Il importe notamment peu de rechercher si le nouvel excipient a été à l'origine des troubles constatés du fait que la saisine de la Cour, dans la présente procédure, est limitée au défaut d'information des patients et ne porte pas sur les conséquences de la prise du [NS] dans sa nouvelle formule.

En outre, les appelants développent une argumentation inopérante quant à la jurisprudence permettant au tiers à un contrat de faire valoir un manquement contractuel dès lors qu'il lui a causé un dommage. On cherche vainement dans leurs écritures la démonstration d'un manquement de [DY] à ses obligations à l'égard de ses contractants que sont les grossistes-répartiteurs. Ces derniers n'ayant pas pouvoir d'intervenir dans la prescription du médicament qui ressort de l'acte médical, le fabricant n'est pas débiteur à leur égard d'une obligation particulière d'information quant au changement de formule de son produit ou aux effets indésirables qui peuvent en découler.

Il s'en suit, dans le cas présent, que la responsabilité du fabricant ne peut être utilement recherchée que dans le cadre d'une faute démontrée, en application de l'article 1240 du code civil qui dispose que tout fait quelconque de l'homme, qui cause à autrui un dommage, oblige celui par la faute duquel il est arrivé à le réparer.

En l'espèce, les appelants distinguent deux fautes, l'une tenant au manquement de [DY] à son devoir d'information des patients quant au changement de formule et aux risques encourus, l'autre fondée sur l'atteinte au respect de leurs droits attachés à la personne humaine.

IV / Sur le défaut d'information

1/ Sur la connaissance du risque au regard des tests de la nouvelle formule

L'article R.5121-1 du code de la santé publique définit la biodisponibilité et la bioéquivalence. La première correspond à 'la vitesse et l'intensité de l'absorption dans l'organisme, à partir d'une forme pharmaceutique, de la substance active ou de sa fraction thérapeutique destinée à devenir disponible au niveau des sites d'action', la seconde étant l'équivalence des biodisponibilités.

Les appelants soutiennent que [DY] a procédé en 2014 à des tests basés sur une bioéquivalence moyenne inadaptée à un médicament à marge thérapeutique étroite, test de surcroît faussé par le recours à un nombre élevé de sujets.

Bien qu'il n'y ait pas lieu de débattre de la qualité du produit et, par conséquent, de la validité scientifique des tests, les allégations des appelants doivent être examinées pour déterminer s'ils étaient de nature à renseigner le fabricant sur les risques encourus du fait du changement de l'excipient.

- Les appelants se prévalent d'un projet de recommandation de la FDA intitulé 'Draft guidance on Levothyroxine Sodium' , publié en 2014. Mais ces recommandations de la FDA, qui sont sans portée contraignante en France (et même aux Etats-Unis) s'avèrent avoir été publiées après l'élaboration en 2012 et le démarrage des essais de la nouvelle formule en novembre 2013.

A tout le moins, les appelants ne font pas échec à l'affirmation de l'ANSM selon laquelle, dans le cadre du changement de formule du [NS], elle a appliqué et respecté les mêmes règles concernant la bioéquivalence que celles édictées par la FDA, ainsi que par l'autorité de santé britannique MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency).

- La méthodologie des essais pratiqués par [DY] est conforme aux recommandations de l'Agence Européenne du médicament (EMA) dans ses guidelines du 20 janvier 2010, mais fait l'objet de critiques d'une partie de la communauté scientifique (cf notamment des articles publiés dans 'Clinical Pharmacokinetics' versés aux débats) quant à son application à un médicament à marge thérapeutique étroite et à son utilisation pour justifier le remplacement obligatoire de l'ancienne formule par la nouvelle.

Les critiques portent sur l'absence de prise en compte de la bioéquivalence individuelle sans que, pour autant, il soit clairement exprimé quelle démarche aurait dû être celle de [DY] dès lors que les tests sur malades ne sont pas autorisés.

- Les appelants font aussi valoir que les résultats du test seraient par eux-mêmes démonstratifs de l'absence de bioéquivalence, puisque près de 70 % des 204 volontaires sains inclus auraient été en dehors de la zone de bioéquivalence alors que l'essai a été considéré comme un succès en terme d'équivalence moyenne.

[DY] répond que le concept de borne d'équivalence établie pour une bioéquivalence individuelle n'est pas reconnu scientifiquement et n'est retenu par aucune autorité de santé. La comparaison de données individuelles à des normes établies pour des moyennes est scientifiquement non fondée et aucune norme en vigueur ne permet de juger d'une bioéquivalence au niveau individuel.

- Les appelants critiquent encore le recours à un panel de 216 (204 ') volontaires sains, nombre considérablement supérieur aux recommandations de l'EMA et de la FDA qui seraient de 12 à 48 sujets, ce qui aurait permis d'augmenter la probabilité de conclure à la bioéquivalence.

Sur ce point, [DY] expose, sans être démentie, des justifications statistiques pertinentes quant au moyen de pallier le ris