Conseil d'État · JUGE DES REFERES — 6 octobre 2006

Vu la requête, enregistrée le 1er septembre 2006 au secrétariat du contentieux du Conseil d'Etat, présentée pour la société FERRING, dont le siège est ...  ; la société FERRING demande au juge des référés du Conseil d'Etat :
1°) de suspendre, sur le fondement de l'article L. 521-1 du code de justice administrative, l'exécution des trois décisions en date du 20 décembre 2005, publiées au Journal officiel du 2 juillet 2006, par lesquelles le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) a délivré aux X... Delbert des autorisations de mise sur le marché respectivement pour la spécialité Mésalazine Delbert LP en granulés gastro résistants à libération prolongée en sachet dose 500 mg, la spécialité Mésalazine Delbert LP en granulés gastro résistants à libération prolongée en sachet de 1000 mg et la spécialité Mésalazine Delbert LP en granulés gastro résistants à libération prolongée en flacon doseur 1000 mg  ;
elle soutient qu'il existe des moyens propres à créer un doute sérieux sur la légalité des trois autorisations de mise sur le marché délivrées aux X... Delbert  ; que ces décisions violent l'article R. 5121-25 du code de la santé publique en ce que d'une part, s'agissant des deux indications thérapeutiques relatives au traitement de la rectolite hémorragique, les dossiers de demande déposés par les X... Delbert à l'AFSSAPS ne contiennent pas l'intégralité des documents exigés par les articles R. 5121-26 et R. 5121-28 du code de la santé publique pour attester de la fiabilité et de la pertinence des comptes rendus d'essais toxicologiques, pharmacologiques, analytiques et cliniques  ; en ce que d'autre part, s'agissant de l'indication thérapeutique relative à la prévention des poussées aiguës pour les formes fréquemment récidivantes de la maladie de Crohn, aucun compte rendu d'étude analytique, pharmacologique, toxicologique ou clinique n'a été produit dans les dossiers portant sur les dosages de 500 mg et 1000 mg en sachet dose et flacon doseur  ; qu'ainsi, à ce jour, aucune donnée scientifique ne permet de démontrer l'efficacité et la tolérance de la Mésalazine Delbert LP en granulés gastro résistants aux dosages 500 mg en sachet dose et 1000 mg en sachet dose et flacon doseur, pour l'indication thérapeutique de prévention des poussées aiguës pour les formes fréquemment récidivantes de la maladie de Crohn  ; que, à supposer que les X... Delbert  aient formé leurs demandes relatives à l'indication thérapeutique de prévention des poussées aiguës pour les formes fréquemment récidivantes de la maladie de Crohn sur le fondement de l'article R. 5121-29 du code de la santé publique, la légalité des autorisations n'est resterait pas moins douteuse  ; qu'en effet, l'article R. 5121-29 2° b) du code de la santé publique dispense les pétitionnaires de fournir des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques lorsque l'usage médical bien établi pendant une période de 10 ans à compter de la première utilisation systématique et documentée de la substance en tant que médicament dans la Communauté européenne a démontré l'efficacité et le niveau acceptable de sécurité du produit  ; que la notion d'usage médical établi doit être déterminée indication thérapeutique par indication thérapeutique  ; que, de même, la substance pour laquelle la procédure abrégée est mise en oeuvre doit nécessairement présenter la même forme galénique que le médicament de référence  ; qu'en l'espèce, les X... Delbert  n'ont pu valablement avoir recours à la procédure abrégée dès lors que la période d'utilisation systématique en France de la Z... en granulés dans la prévention des poussées aiguës pour les formes fréquemment récidivantes de la maladie de Crohn est inférieure à 10 ans, qu'à l'échelle de la Communauté européenne, aucun usage médical systématique n'est établi pour une période d'au moins 10 ans, et que la forme galénique du Pentasa est différente de celle de la Z... Delbert  ; qu'enfin, les X... Delbert  ne pouvaient pas recourir à la procédure abrégée de l'article R. 5121-29 2° c) du code de la santé publique réservée aux spécialités essentiellement similaires à une spécialité autorisée depuis au moins 10 ans en France ou dans un autre pays de la Communauté européenne  ; que l'article R. 5121-32 du code de la santé publique précise que la notion de spécialité essentiellement similaire s'entend de la même composition qualitative et quantitative en principe actif, de la même forme pharmaceutique, et, le cas échéant, de la bioéquivalence  ; qu'en l'espèce, les décisions attaquées ont autorisé la Z... Delbert sous la seule forme pharmaceutique de granulés gastro résistants, alors que les autorisations délivrées à la société FERRING pour le Pentasa concernent la forme pharmaceutique de granulés à libération contrôlée par enrobage d'éthyl cellulose  ; qu'enfin, la condition d'urgence est remplie, dans la mesure où les spécialités litigieuses, dont on ne connaît ni l'efficacité ni l'innocuité pour les patients, et qui concernent une maladie engageant le pronostic vital des patients, vont être prochainement commercialisées, portant ainsi atteinte à l'intérêt de la santé publique  ;
Vu les décisions dont la suspension est demandée  ;
Vu la copie de la requête aux fins d'annulation présentée par la société FERRING à l'encontre de ces décisions  ;
Vu le mémoire en défense, enregistré le 25 septembre 2006, présenté par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, qui s'en remet à la sagesse du Conseil d'Etat  ; il soutient que la condition d'urgence n'est pas remplie  ; que les décisions du 20 décembre 2005 ont été publiées au Journal officiel le 2 juillet 2006, la société FERRING n'ayant introduit sa requête en référé suspension que le 1er septembre 2006, soit près de deux mois après la publication  ; que, dès lors, la société requérante ne peut prétendre que la suspension des décisions attaquées est justifiée par l'urgence  ; qu'ensuite, la société FERRING n'établit pas la réalité et la gravité du préjudice financier qu'elle subirait du fait de la commercialisation prochaine des spécialités litigieuses  ; qu'en outre, la déclaration de commercialisation que l'établissement pharmaceutique doit envoyer à l'AFSSAPS, en vertu de l'article L. 5124-5 du code de la santé publique, à la suite de l'autorisation de mise sur le marché, n'étant pas parvenue à l'Agence à ce jour, la société requérante ne peut se prévaloir de l'imminence de la commercialisation des médicaments litigieux  ; que les décisions contestées ne portent pas atteinte de manière grave et immédiate à l'intérêt général de protection de la santé publique  ; qu'en effet, il existe trois procédures abrégées de demande d'autorisation de mise sur le marché, dont notamment la procédure abrégée hybride, prévue par l'article R. 5121-29 2° c) du code de la santé publique  ; qu'en vertu de ce texte, une spécialité pharmaceutique qui est destinée à un usage thérapeutique différent ou doit être administrée par des voies différentes ou sous un dosage différent par rapport aux autres médicaments commercialisés doit fournir les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques appropriés  ; qu'il résulte de cette disposition, telle qu'interprétée par la Cour de justice des communautés européennes, que les X... Delbert  pouvaient valablement positionner leurs demandes par rapport à la spécialité Pentasa 500 mg comprimés, sans fournir la documentation pharmacologique, toxicologique et clinique, pour aucune des indications thérapeutiques auxquelles la documentation relative au médicament Pentasa 500 mg comprimés se réfère, y compris celles autorisées depuis moins de six ou dix ans  ; que, par ailleurs, il ne peut être admis que le pronostic vital des patients, à court ou long terme, puisse être engagé du fait des décisions contestées  ; qu'ainsi, il ne peut être fait grief à l'Agence d'avoir édicté les décisions attaquées en violation de l'intérêt général de protection de la santé publique  ; qu'en outre, aucun moyen de nature à créer un doute sérieux sur la légalité des décisions attaquées ne peut être relevé  ; qu'il existe trois cas dans lesquels le demandeur est dispensé de fournir le résultat de certains essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques  : d'abord, le produit est essentiellement similaire à un produit autorisé dont le responsable de la mise sur le marché consent à ce qu'il soit fait recours à la documentation figurant au dossier de son produit, en vue de l'examen de la demande, ensuite, le demandeur peut rapporter la preuve d'un usage médical établi, d'une efficacité reconnue et d'un niveau de sécurité acceptable par référence à la littérature scientifique publiée, enfin, le produit est essentiellement similaire à une spécialité autorisée depuis au moins 10 ans en France ou dans un autre Etat membre et commercialisée en France  ; que par ailleurs, le dernier alinéa de l'article R. 5121-29 2° c) du code de la santé publique prévoit une procédure abrégée hybride qui permet d'autoriser une spécialité pharmaceutique non essentiellement similaire à un médicament commercialisé, du fait de son usage pharmaceutique, de son mode d'administration ou de son dosage, à la condition toutefois de fournir les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques appropriés  ; qu'il résulte de la jurisprudence de la Cour de justice des communautés européennes relative à la directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965, remplacée par la directive 2001/83/CE du Conseil du 6 novembre 2001, et transposée en France par l'article R. 5121-29 du code de la santé publique, que, lorsque la période de protection administrative des données qui ont été produites à l'appui d'une demande d'un médicament autorisé est échue, que l'utilisation d'une nouvelle forme pharmaceutique est correctement justifiée, et que des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques rapportent la preuve de la sécurité et de l'efficacité du produit pour lequel l'autorisation est sollicitée, l'établissement pharmaceutique peut valablement présenter sa demande sur le fondement de la procédure abrégée hybride de l'article R. 5121-29 2° c) dernier alinéa du code de la santé publique  ; que la période de protection administrative des données du Pentasa 500 mg est échue  ; que, de plus, les X... Delbert  ont correctement justifié l'utilisation de la nouvelle forme pharmaceutique et ont fourni les essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques demandés  ; que dès lors, ils ont pu valablement positionner leurs demandes d'autorisation pour les spécialités Mésalazine Delbert LP par référence au Pentasa 500 mg dans le cadre de la procédure abrégée hybride  ; que toutefois, dans la mesure où les spécialités Mésalazine Delbert LP devaient être administrées sous une forme pharmaceutique différente de celle de la spécialité pharmaceutique Pentasa 500 mg, comprimés, il incombait aux X... Delbert, en vertu de la réserve, de fournir les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques appropriés apportant la preuve de la sécurité et de l'efficacité desdites spécialités  ; qu'un réexamen des résultats d'essais présentés par les Laboratoires Derbert laisse apparaître que le comparateur utilisé dans certaines études produites était différent de la spécialité de référence  ; que, si cette différence avait été identifiée dès le début de l'évaluation, cet élément aurait conduit à un supplément d'instruction, sans préjuger de l'incidence de telles investigations sur le sens des décision contestées  ;
Vu le mémoire en réplique, enregistré le 28 septembre 2006, présenté pour la société FERRING, qui persiste dans les conclusions de sa requête et qui conclut en outre à la condamnation de l'Etat à lui verser la somme de 5 000 euros au titre de l'article L. 761-1 du code de justice administrative  ; elle soutient que le directeur de l'AFSSAPS reconnaît qu'il existe un doute sérieux sur la légalité des décisions attaquées  ; que le directeur de l'AFSSAPS reconnaît que le comparateur utilisé dans certaines études produites par les X... Delbert était différent de la spécialité de référence  ; que cet élément, s'il avait été connu par l'AFSSAPS dès le début de l'évaluation, aurait conduit à un supplément d'instruction  ; que, dès lors, les résultats d'essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques produits par les X... Delbert à l'appui de leurs demandes n'étaient pas appropriés  ; qu'il existe donc un doute sérieux sur la légalité des décisions attaquées  ; que la condition d'urgence doit être regardée comme remplie lorsque la décision attaquée préjudicie de manière grave et immédiate à un intérêt public, à la situation du requérant ou aux intérêts qu'il entend défendre  ; qu'elle s'apprécie en outre en tenant compte des différents intérêts en jeu et notamment de l'intérêt public, dont la protection de la santé publique est une composante  ; qu'en l'espèce, les décisions attaquées préjudicient de manière grave et immédiate à l'intérêt général de protection de la santé publique, d'abord, en ce que les poussées aiguës et sévères représentent en grande majorité les formes graves de la maladie de Crohn qui engagent le pronostic vital des patients, en ce qu'ensuite, les irrégularités entachant la composition du dossier auraient conduit l'AFSSAPS, si elle s'en était rendue compte avant le présent contentieux, à ordonner un supplément d'instruction et donc à différer la délivrance des autorisations de mise sur le marché et enfin, en ce qu'en l'état des carences et lacunes des demandes, la preuve de la sécurité et de l'efficacité de la Mésalazine Delbert LP n'a pas été établie  ; que, par ailleurs, compte tenu du peu d'informations contenues dans la publication des décisions litigieuses intervenue au Journal officiel du 2 juillet 2006, nécessitant pour la société FERRING la mise en oeuvre de vérifications et d'investigations, le directeur de l'AFSSAPS ne saurait se prévaloir du manque de célérité de la société requérante pour saisir le juge des référés  ; qu'en outre, la société exposante n'a jamais soutenu, contrairement aux affirmations du défendeur, que les décisions attaquées porteraient une atteinte grave et immédiate à ses propres intérêts  ; qu'enfin, l'article L. 5124-5 du code de la santé publique ne prévoit pas que la communication de la date de commercialisation d'un médicament à l'AFSSAPS est un préalable à la commercialisation du médicament  ; que, par conséquent, la Mésalazine Delbert LP, faisant l'objet d'autorisations de mise sur le marché, peut être commercialisée à tout moment  ; que, en définitive, la pondération des intérêts en présence fait pencher la balance en faveur de la suspension des décisions contestées, eu égard à l'intérêt supérieur de protection de la santé publique  ;
Vu les autres pièces du dossier  ;
Vu le code de la santé publique, et notamment son article R. 5121-29 2° c)  ;
Vu le code de justice administrative  ;
Après avoir convoqué à une audience publique, d'une part, la société FERRING et d'autre part, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) et les X... Delbert  ;
Vu le procès-verbal de l'audience publique du 4 octobre 2006 à 11 heures au cours de laquelle ont été entendus  :
- Me Y..., avocat au Conseil d'Etat et à la Cour de cassation, avocat de la société FERRING  ;
- les représentants de la société FERRING  ;
- les représentants de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)  ;
- le représentant des X... Delbert  ;
Considérant qu'aux termes du premier alinéa de l'article L. 521-1 du code de justice administrative  : « Quand une décision administrative, même de rejet, fait l'objet d'une requête en annulation ou en réformation, le juge des référés, saisi d'une requête en ce sens, peut ordonner la suspension de l'exécution de cette décision, ou de certains de ses effets, lorsque l'urgence le justifie et qu'il est fait état d'un moyen propre à créer, en l'état de l'instruction, un doute sérieux quant à la légalité de la décision »  ;
Considérant que par trois décisions en date du 20 décembre 2005, publiées au Journal officiel le 2 juillet 2006, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) a délivré aux X... Delbert des autorisations de mise sur le marché pour les spécialités Mésalazine Delbert LP respectivement en granulés gastro résistants à libération prolongée en sachet dose 500mg et 1000 mg et en flacon doseur 1000 mg  ; que la société FERRING qui commercialise la spécialité Pentasa, demande la suspension de l'exécution de ces décisions  ;
Considérant que les demandes d'autorisation de mise sur le marché litigieuses ont été accordées sur le fondement des dispositions de l'article R. 5121-29 2° c) du code de la santé publique instituant la procédure dite « abrégée hybride » en vertu de laquelle « dans le cas où la spécialité pharmaceutique est destinée à un usage thérapeutique différent ou doit être administrée par des voies différentes ou sous un dosage différent par rapport aux autres médicaments commercialisés, les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques appropriés doivent être fournis »  ;
Considérant, en premier lieu, que l'AFSSAPS a reconnu dans son mémoire en défense et à l'audience avoir effectué, à l'occasion de l'instruction de la présente requête, un réexamen des résultats des essais produits par les X... Delbert dont il résulte que le comparateur utilisé dans certaines de ces études était différent de la spécialité pharmaceutique désignée par ces laboratoires comme spécialité de référence dans leurs demandes d'autorisation de mise sur le marché et que cette différence devrait la conduire à procéder à des investigations supplémentaires  ; que dès lors, le moyen présenté par la société FERRING et tiré de ce que les autorisations de mise sur le marché délivrées le 20 décembre 2005 aux X... Delbert pour les spécialités Mesalazine, l'ont été sur la base de dossiers ne comportant pas des résultats d'essais appropriés au sens des dispositions de l'article R. 5121-29 2°c) est, en l'état de l'instruction, de nature à faire naître un doute sérieux sur la légalité de ces décisions d'autorisation  ;
Considérant en second lieu, qu'aux termes des dispositions de l'article L. 51245 du code la santé publique, la commercialisation d'un médicament ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché doit seulement faire l'objet d'une information immédiate auprès de l'AFSSAPS sur la date de celle-ci  ; que, par ailleurs, il résulte de l'instruction que le caractère inapproprié constaté par l'AFSSAPS en ce qui concerne le résultat des essais fournis par les X... Delbert, affecte, pour une des indications revendiquées qui est relative à une maladie présentant un caractère grave, la vérification de l'efficacité de la Mesalazine et pourrait conduire à une perte de chances pour le patient auquel elle serait prescrite, de recourir à un médicament plus efficient  ; que, dès lors, dans ces conditions particulières, la condition d'urgence doit être regardée comme établie  ;
Considérant qu'il résulte de ce qui précède qu'il y a lieu de prononcer la suspension de l'exécution des trois décisions d'autorisation de mise sur le marché délivrées aux X... Delbert le 20 décembre 2005  ;
Sur les conclusions tendant à l'application des dispositions de l'article L. 761-1 du code de justice administrative  :
Considérant qu'il y a lieu, dans les circonstances de l'espèce, de mettre à la charge de l'AFSSAPS, une somme de 3 000 euros à verser à la société FERRING  ;
O R D O N N E  :
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Article 1er  : L'exécution des décisions en date du 20 décembre 2005 par lesquelles le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé a délivré aux X... Delbert des autorisations de mise sur le marché pour les spécialités Mesalazine Delbert LP respectivement en granulés gastro résistants à libération prolongée en sachet dose 500 mg et 1000 mg et en flacon doseur 1000mg est suspendue.
Article 2  : L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé versera à la société FERRING une somme de 3 000 euros.
Article 3  : La présente ordonnance sera notifiée à la société FERRING, à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé et à la société X... Delbert.