Article ANNEXE

INTRODUCTION La loi n° 98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme a mis en place un encadrement réglementaire pour les produits thérapeutiques annexes. Ceux-ci sont définis à l'article L. 1263-1 du code de la santé publique comme étant tout produit, à l'exception des dispositifs médicaux mentionnés à l'article L. 5211-1, entrant en contact avec des organes, tissus, cellules ou produits issus du corps humain ou d'origine animale au cours de leur conservation, de leur préparation, de leur transformation, de leur conditionnement ou de leur transport avant leur utilisation thérapeutique chez l'homme, ainsi que tout produit entrant en contact avec des embryons dans le cadre d'une activité d'assistance médicale à la procréation. Au terme de l'article L. 1263-2 du code précité, la mise sur le marché des produits thérapeutiques annexes est subordonnée à une autorisation délivrée par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, après évaluation d'un dossier au regard de données de qualité, d'innocuité et d'efficacité du produit dans son utilisation in vitro. Champ d'application Les bonnes pratiques décrites dans ce référentiel définissent les principes fondamentaux essentiels applicables au personnel, aux locaux, au matériel, aux procédés et à la documentation pour garantir la qualité des produits thérapeutiques annexes fabriqués. Elles définissent un cadre réglementaire pour toutes les opérations de préparation, le conditionnement, la conservation, le transport, la distribution et l'importation des produits thérapeutiques annexes. Les fabricants, importateurs et distributeurs de produits thérapeutiques annexes se doivent de se conformer aux règles de bonnes pratiques. Les produits utilisés dans des activités de recherche fondamentale (c'est-à-dire hors recherches biomédicales) et les produits vétérinaires ne sont, quant à eux, pas visés par ces dispositions. Glossaire Action corrective Action entreprise pour éliminer les causes des non-conformités, d'un défaut ou de tout autre dysfonctionnement indésirable existant, pour empêcher son renouvellement. Action préventive Action entreprise pour éliminer ou prévenir les causes d'une non-conformité, d'un défaut et de tout autre dysfonctionnement pour empêcher qu'ils se produisent. Articles de conditionnement Eléments destinés à contenir le produit, à lui assurer une protection et à porter les informations nécessaires à son emploi. Ils participent ainsi à sa conservation, à son identification et à sa bonne utilisation. Les articles de conditionnement sont dits primaires ou secondaires, selon qu'ils sont destinés ou non à être en contact direct avec les produits thérapeutiques annexes. Asepsie Méthode préventive qui empêche l'introduction d'agents microbiens dans un produit lors du prélèvement et de la production. Assurance de la qualité Partie du management de la qualité visant à donner confiance en ce que les exigences pour la qualité seront satisfaites. Audit Examen méthodologique indépendant et documenté permettant d'obtenir des preuves et de les évaluer de manière objective pour déterminer dans quelle mesure les critères d'audit sont satisfaits. Biovigilance La biovigilance prévue par les articles L. 1211-7 et L. 1263-4 du CSP a pour objet la surveillance des incidents et des risques d'incidents liés aux éléments et produits d'origine humaine utilisés à des fins thérapeutiques ainsi qu'aux produits, autres que les médicaments, qui en dérivent, aux dispositifs médicaux les incorporant et aux produits thérapeutiques annexes. La biovigilance a également pour objet la surveillance des effets indésirables résultant de leur utilisation. Bonnes pratiques Les bonnes pratiques font partie du système d'assurance de la qualité. Elles décrivent les principes concernant le personnel, les locaux, le matériel, les procédés, la documentation. Elles s'appliquent et garantissent les activités de préparation, transformation, conditionnement, conservation, importation, transport ou distribution des produits thérapeutiques annexes. Conditionnement Ensemble des opérations qui, à partir du produit semi-ouvré et des articles de conditionnement, conduisent au produit fini. Conformité Satisfaction aux exigences spécifiées ou aux spécifications du produit. Contrôle de la qualité Ensemble d'examens qui permettent de vérifier que les produits, les matériels et l'environnement sont conformes aux spécifications préétablies, et effectués selon un programme définissant les paramètres à contrôler, la périodicité des contrôles, la qualification du personnel et ses responsabilités. Distributeur Toute personne physique ou morale se livrant à l'achat et au stockage de produits thérapeutiques annexes en vue de leur distribution en gros ou au détail et en l'état, ou de leur exportation en l'état. Distribution Délivrance d'un produit thérapeutique annexe aux utilisateurs libéré par le fabricant en vue d'une utilisation dans les conditions décrites dans le dossier d'autorisation pour l'effet revendiqué in vitro. Documentation On entend par documentation l'ensemble des documents descriptifs de l'organisation de la structure, des opérations à effectuer et des exigences relatives aux produits et matériels, des enregistrements des actions réalisées et des documents de liaison. Dossier de lot Ensemble des données relatives au lot préparé, disponibles à tout moment, constituant l'historique de la préparation, du conditionnement et du contrôle de chaque lot. Effet indésirable Manifestation nocive et non recherchée survenant chez un patient attribuée à un produit ou à une activité visés par la biovigilance. Etalonnage Ensemble des opérations établissant, dans des conditions spécifiées, la relation entre les valeurs indiquées par un appareil de mesure ou un système de mesure ou les valeurs présentées par une mesure matérialisée, et les valeurs connues correspondantes d'une valeur mesurée. Etiquette Support écrit, imprimé ou graphique, fixé de façon adéquate sur le conditionnement, décrivant les caractéristiques ou le stade de préparation du produit. Ce support constitue un élément de la traçabilité. Fabricant Toute personne physique ou morale se livrant, en vue de leur vente en gros ou au détail, de leur cession à titre gratuit ou de leur utilisation, à la fabrication de produits thérapeutiques annexes mentionnés à l'article L. 1263-1 du code de la santé publique. Fabrication Toutes les opérations concernant l'achat des matières premières, des articles de conditionnement, la préparation, la production, le contrôle de la qualité, la libération des lots ainsi que les opérations de stockage correspondantes. Importateur Toute personne physique ou morale se livrant, en vue de leur vente en gros ou au détail, de leur cession à titre gratuit ou de leur utilisation, à l'importation dans le territoire douanier, au stockage, au contrôle de la qualité et à la libération des lots de produits thérapeutiques annexes. Incident (au sens de la biovigilance) Défaillance ou altération d'un élément isolé, d'un processus ou d'un système, liée aux activités visées par la biovigilance et susceptible d'entraîner un effet indésirable chez un patient. Lot Quantité définie d'une matière première, d'un produit fabriqué ou préparé en une opération ou en une série d'opérations, telle qu'elle puisse être considérée comme homogène. Maîtrise de la qualité Ensemble des actions préétablies et systématiques nécessaires pour qu'un produit ou un service satisfasse aux exigences de qualité. Matière première Tout produit entrant dans la préparation d'un produit thérapeutique annexe à l'exclusion des articles de conditionnement. Numéro de lot Inscription (numérique, alphabétique) qui identifie un lot spécifiquement et permet de connaître toute la série d'opérations de préparation, de conditionnement et de contrôle qui ont abouti à sa production. Péremption Date à partir de laquelle un produit ne doit plus être utilisé pour des raisons de sécurité ou d'efficacité. Préparation Opérations de caractère technique recouvrant le mélange de matières premières, la mise en forme, le conditionnement et l'étiquetage. Procédé Ensemble de moyens et d'activités liés qui transforment des éléments entrants en éléments sortants, avec une valeur ajoutée. Note : ces moyens peuvent inclure le personnel, les finances, les installations, les équipements, les techniques et les méthodes. Procédure Document décrivant selon un plan logique, de façon cohérente et détaillée, les opérations à effectuer, les mesures à prendre, les moyens techniques et la documentation à utiliser afin d'assurer de manière reproductible une opération ou une série d'opérations relatives à la production, l'importation, le stockage, la conservation et la distribution. Production Toutes les opérations concernant la préparation d'un produit thérapeutique annexe, depuis la réception des matières premières et des articles de conditionnement, en passant par leur traitement et le conditionnement, jusqu'à l'obtention du produit fini. Produit fini Produit thérapeutique annexe qui a subi tous les stades de la fabrication, y compris le conditionnement. Qualification Opération destinée à démontrer que tout matériel ou équipement, utilisé pour la production ou le contrôle, donne les résultats attendus pour l'usage auquel il est destiné. Qualité Aptitude d'un ensemble de caractéristiques intrinsèques à satisfaire des exigences. Rappel Décision prise pour retirer du marché un ou plusieurs lots de produits thérapeutiques annexes et procédure mise en oeuvre pour appliquer cette décision. Retour Renvoi d'un produit thérapeutique annexe au fabricant, importateur ou distributeur, que le produit thérapeutique annexe présente ou non un défaut de fabrication. Spécification Description détaillée des critères quantitatifs et qualitatifs auxquels une matière première, un article de conditionnement, un produit doivent répondre. Elle sert de référence aux contrôles. Traçabilité Aptitude à retrouver l'historique, l'utilisation ou la localisation d'un produit ou d'un procédé de délivrance d'un service au moyen d'identifications enregistrées. Utilisateur Toute personne physique ou morale se livrant à l'utilisation de produits thérapeutiques annexes dans le cadre des activités mentionnées à l'article L. 1263-1 du code de la santé publique. L'utilisation de produits thérapeutiques annexes comprend les opérations allant de l'achat à l'emploi du ou des produits thérapeutiques annexes dans les conditions décrites dans l'autorisation et pour l'effet revendiqué in vitro. Validation Etablissement de la preuve que la mise en oeuvre ou l'utilisation de tout procédé, procédure, matériel, matière première ou produit, activité ou système permet réellement d'atteindre les résultats escomptés et les spécifications fixées. Zone contrôlée Zone construite et utilisée de manière à limiter l'introduction de contaminations éventuelles ainsi que les conséquences d'une fuite accidentelle d'organisme vivant ou de produits dangereux. Le degré de contrôle exercé doit refléter la nature de l'organisme utilisé. PARTIE 1 : Maîtrise de la qualité La direction d'un établissement qui fabrique ou qui importe des produits thérapeutiques annexes doit garantir que l'ensemble de ses activités se fait en accord avec les exigences du dossier d'autorisation du produit sans carence en matière de qualité. La réalisation de l'objectif de qualité engage la responsabilité de la direction de l'établissement. Elle requiert la participation et l'engagement du personnel dans les différentes unités et à tous les niveaux de l'établissement. Pour atteindre plus sûrement cet objectif, l'établissement doit posséder un système d'assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en oeuvre et effectivement contrôlé qui intègre le concept des bonnes pratiques. Ce système doit bénéficier d'une documentation complète et être dirigé avec efficacité. Chaque poste du système d'assurance de la qualité doit être doté de personnel compétent et en nombre suffisant. Les locaux, le matériel et les installations doivent convenir à leur usage. 1. Assurance de la qualité L'assurance de la qualité recouvre l'ensemble des dispositions préétablies et systématiques mises en oeuvre dans le cadre du système qualité et démontrées en tant que de besoin pour qu'un produit thérapeutique annexe satisfasse aux exigences pour la qualité. Le système d'assurance de la qualité approprié à la fabrication des produits thérapeutiques annexes et dont la mise en oeuvre est placée sous la responsabilité de la direction doit pouvoir garantir que : - les opérations de production et de contrôle sont clairement décrites ; - les responsabilités de chacun des intervenants aux différents stades du procédé sont clairement définies ; - les dispositions sont prises pour que la préparation, l'approvisionnement des matières premières et des articles de conditionnement soient réalisées selon les procédures approuvées ; - tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires ont bien été réalisés, de même que tous les contrôles en cours de production du produit et toutes les validations ; - le produit fini a bien été convenablement préparé et contrôlé selon des procédures définies ; - une procédure d'auto-inspection existe et des audits de la qualité évaluent régulièrement l'efficacité et l'application du système d'assurance de la qualité ; - un système de traçabilité des matières premières et des produits finis est mis en place ; - un système de vigilance est mis en place. Le système qualité inclut le concept des bonnes pratiques. 2. Bonnes pratiques Elles constituent un des éléments de l'assurance de la qualité ; elles garantissent que les produits thérapeutiques annexes sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente. Des critères normatifs adaptés et validés (ex : bonnes pratiques de fabrication/AFNOR/ISO, etc.) peuvent être utilisés en complément. Les bonnes pratiques s'appliquent à toutes les étapes qui précèdent l'obtention du produit fini et vont jusqu'à sa distribution à l'utilisateur. Les exigences de base de ces bonnes pratiques sont les suivantes : - tout procédé allant de la production à l'utilisation est clairement défini et revu systématiquement à la lumière de l'expérience. Il doit être démontré que le procédé est capable de produire de façon répétée des produits thérapeutiques annexes répondant à leurs spécifications ; - les étapes critiques de ces actes et toutes les modifications importantes sont validées ; - tous les moyens nécessaires à la mise en oeuvre des bonnes pratiques sont fournis, y compris : - un personnel qualifié et formé de façon appropriée ; - des locaux adaptés aux exigences décrites dans la partie 2.2 ; - du matériel et des services adéquats ; - des produits, récipients et étiquettes ; - des procédures et instructions approuvées ; - un stockage et des moyens de transport appropriés ; - les instructions et les procédures sont rédigées dans un style approprié et utilisant un vocabulaire clair et sans ambiguïté ; - les opérateurs reçoivent une formation afin de mettre en oeuvre les procédures ; - des relevés sont établis manuellement ou avec des appareils d'enregistrement, pendant tous les actes de la production des produits thérapeutiques annexes. Ils prouvent que toutes les étapes requises par les procédures ont effectivement été suivies et que qualitativement et quantitativement le produit obtenu est conforme aux spécifications qui ont été décrites dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché. Toute déviation en dehors des limites préalablement établies est enregistrée de façon détaillée et examinée ; - des dossiers des matières premières, de production du produit thérapeutique annexe et, notamment, de distribution sont établis en vue de retracer l'historique complet de chaque produit ; ils sont rédigés de façon claire et restent accessibles ; - les conditions de transport des produits thérapeutiques annexes doivent permettre de préserver leur qualité. 3. Contrôle de la qualité 3.1. Règles générales Les matières premières et les articles de conditionnement utilisés en fabrication de même que les produits intermédiaires, vrac et finis, doivent être évalués par le contrôle de la qualité. Les contrôles appropriés doivent être effectués et enregistrés selon des procédures et des spécifications définies. Le département du contrôle de la qualité doit être indépendant du département de production pour garantir son intégrité et sa liberté de décision. Les exigences fondamentales du contrôle de la qualité sont les suivantes : - des installations adéquates, du personnel formé et des procédures validées et approuvées par le responsable de la qualité doivent être disponibles pour l'échantillonnage, le contrôle et l'analyse des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, finis et, le cas échéant, pour la surveillance des paramètres particulaires et microbiens de l'environnement ; - des relevés doivent être établis manuellement ou par des appareils d'enregistrement ; ils prouvent que les procédures requises pour l'échantillonnage, le contrôle et l'analyse sont effectivement appliquées. Toutes les déviations doivent être enregistrées de façon détaillée et analysées. Les résultats doivent être comparés aux spécifications prédéfinies. 3.2. Echantillothèque Une échantillothèque doit être constituée à partir d'échantillons prélevés sur chaque lot de produit fini aux fins de réalisation de contrôles a posteriori si nécessaire. Une quantité suffisante, au minimum pour une analyse complète, doit être conservée dans les conditionnements définitifs pendant une durée de un an après la date de péremption des produits. 4. Dispositions de libération La libération des produits thérapeutiques annexes doit être effectuée sous la responsabilité d'une personne qualifiée désignée par la direction. Cette personne doit être indépendante du département de la production et doit posséder les qualifications minimales requises. La personne responsable doit certifier que chaque lot a été fabriqué dans le respect des bonnes pratiques applicables aux produits thérapeutiques annexes, a fait l'objet d'une analyse qualitative et quantitative complète conformément aux spécifications décrites dans le dossier de mise sur le marché et de tous les essais nécessaires pour assurer la qualité du produit fini et qu'il répond à toutes autres exigences légales applicables. 5. Biovigilance des produits thérapeutiques annexes La biovigilance comporte la déclaration de tout incident ou effet indésirable lié ou pouvant être lié à la qualité et s'applique par conséquent à l'ensemble des activités de fabrication, de conservation, de transport, de distribution et d'importation des produits thérapeutiques annexes. Les fabricants et les importateurs de produits thérapeutiques annexes doivent mettre en oeuvre un dispositif de biovigilance, en nommant un responsable dont le nom et les coordonnées doivent être transmis à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. En cas d'incident ou d'effet indésirable survenant avec un produit thérapeutique annexe et qui pourrait mettre en jeu la sécurité sanitaire, le responsable de la biovigilance doit prévenir sans délai l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Cet incident ou effet indésirable doit faire l'objet d'une enquête et d'un rapport donnant les conclusions ; le cas échéant, les mesures appropriées doivent être prises. Une procédure d'urgence avec enquête immédiate doit être prévue. Des procédures écrites doivent être définies afin de permettre d'alerter l'ensemble des circuits de distribution, de rappeler les produits concernés et de détruire les produits encore en stock. La destruction doit être réalisée et enregistrée chez le fabricant ou l'importateur sauf quand la procédure d'alerte n'exige pas le retour des produits ; dans ce cas, les exigences du chapitre 6.2.3. sont à respecter. 6. Gestion des dysfonctionnements et des rappels 6.1. Gestion des dysfonctionnements En cas de dysfonctionnement survenant avec des matières premières, des articles de conditionnement ou survenant dans la fabrication du produit thérapeutique annexe, la fréquence des contrôles des paramètres critiques doit être adaptée. Par ailleurs, la persistance du dysfonctionnement impose une révision des paramètres analytiques à rechercher. La révision peut conduire, en tant que de besoin, à une nouvelle validation complète du procédé ou à un audit des fournisseurs dans le cas de dysfonctionnement survenant avec les matières premières ou les articles de conditionnement. Les résultats et leur analyse font l'objet d'une information commentée régulièrement auprès du personnel concerné, dans un délai d'autant plus court qu'une déviation importante a été observée. Un bilan des résultats du suivi de la qualité doit être aussi effectué et fait l'objet d'une diffusion interne sous diverses formes, de telle sorte que ces informations soient aisément disponibles. Le personnel de l'unité de production des produits thérapeutiques annexes se trouve ainsi impliqué dans l'ensemble du suivi de la qualité des actes et de leur amélioration. La responsabilité de la mise en place des actions correctives incombe de façon conjointe aux responsables de la production des produits thérapeutiques annexes et du contrôle de la qualité. Les mesures correctives jugées nécessaires ne sont mises en oeuvre qu'après approbation des personnes responsables des activités concernées par ces mesures. Une analyse avec ces mêmes personnes des conséquences éventuelles des mesures envisagées est réalisée. L'application d'éventuelles mesures correctives et l'évaluation de leurs résultats font l'objet d'un suivi précis par le responsable de l'assurance qualité. 6.2. Gestion des retours ou des rappels Des procédures écrites doivent être établies pour effectuer le traitement des retours. 6.2.1. Retour des produits non défectueux Les produits non défectueux qui ont été retournés par le destinataire au fabricant/distributeur ne doivent pas être redistribués avant qu'une décision de remise en circulation n'ait été prise. Ces produits ne peuvent être remis en circulation qu'après avoir été examinés par une personne habilitée qui vérifie notamment que : - leur emballage est dans son état d'origine ; - les conditions dans lesquelles ils ont été stockés et manipulés étaient appropriées. Les produits soumis à des conditions particulières de conservation ne peuvent être remis en stock, notamment les produits thermolabiles ; - le délai de péremption est compatible avec une remise en circulation du produit thérapeutique annexe. Le cas échéant, il importe de recueillir l'avis du fabricant ou de l'importateur. Les produits retournés doivent être enregistrés ainsi que les décisions prises sur leur devenir. 6.2.2. Rappels Le système de rappel des produits thérapeutiques annexes est placé sous la responsabilité du fabricant/importateur et doit permettre de retirer efficacement du marché tout produit défectueux ou suspecté de l'être. Il doit en parallèle prévenir les autorités compétentes de tous les pays où les produits sont susceptibles d'avoir été distribués. Pour assurer l'efficacité des rappels, le système d'enregistrement des livraisons doit permettre de rechercher et de contacter immédiatement tous les destinataires potentiels d'un produit. Dans tous les cas, les distributeurs doivent informer tous les clients. Toute décision de rappel doit pouvoir être exécutée rapidement et à tout moment. Des procédures doivent être établies pour effectuer le rappel. Toute opération de rappel doit être enregistrée au moment de son exécution. Le lot ou partie de lot de produits qui a fait l'objet d'un rappel doit être retiré immédiatement du stock destiné à être livré. Les produits retournés par les clients, lors d'un rappel, en raison d'une non-conformité doivent être stockés séparément dans une zone sûre et identifiée, jusqu'à ce qu'une décision soit prise et appliquée en ce qui concerne leur devenir. 6.2.3. Décision de destruction Les produits rappelés et retirés définitivement du marché doivent être détruits dans le respect de la réglementation. La désignation des produits détruits ainsi que les opérations de destruction doivent faire l'objet d'un enregistrement. 7. Audits qualité internes et auto-inspections Ils ont pour but de déterminer la conformité ou la non-conformité aux présentes bonnes pratiques et aux dossiers de mise sur le marché et de proposer éventuellement les mesures correctives nécessaires. Leurs champs doivent s'étendre à l'ensemble des opérations du système qualité. Ils doivent être effectués à intervalles réguliers, selon un programme préétabli et doivent être conduits selon des procédures écrites, de façon indépendante et approfondie par des personnes compétentes désignées. Il convient de s'assurer, le cas échéant, de la mise en place des mesures correctives et de vérifier leur efficacité. 8. Fabrication, contrôle analytique et transport en sous-traitance 8.1. Généralités La fabrication, le contrôle analytique et le transport en sous-traitance doivent être couverts par un contrat et un cahier des charges écrit qui spécifie les dispositions techniques prises. Tous les accords pris en matière de fabrication et de contrôle en sous-traitance, y compris toute proposition de modification des dispositions techniques ou autres, doivent être en conformité avec l'autorisation de mise sur le marché du produit concerné. 8.2. Le donneur d'ordre Il appartient au donneur d'ordre d'évaluer la capacité du sous-traitant à réaliser correctement le travail demandé ; il est aussi de sa responsabilité de s'assurer, par contrat, que les principes des bonnes pratiques décrites dans ce guide sont respectés. Le donneur d'ordre doit établir un programme d'audit des sous-traitants. Le donneur d'ordre doit procurer au sous-traitant toute l'information nécessaire à la réalisation correcte des opérations sous contrat, et cela en conformité avec l'autorisation de mise sur le marché du produit et avec toute autre exigence légale. Le donneur d'ordre doit s'assurer que le sous-traitant est pleinement informé de tous les problèmes liés à la fabrication ou au contrôle du produit. Le donneur d'ordre doit s'assurer que tous les produits fabriqués ainsi que les contrôles analytiques réalisés par le sous-traitant répondent aux spécifications du produit décrites dans le cahier des charges. Les produits fabriqués doivent être libérés par une personne qualifiée clairement désignée dans le contrat. Cette personne effectue la libération au vu des résultats de contrôle analytique. 8.3. Le sous-traitant Le sous-traitant doit posséder des locaux et du matériel adéquats, une expérience et une connaissance suffisantes et un personnel compétent en vue d'effectuer de façon satisfaisante le travail demandé par le donneur d'ordre. Le sous-traitant doit vérifier que tous les produits qui lui sont livrés sont conformes à ce à quoi ils sont destinés. Le sous-traitant ne peut lui-même sous-traiter à une tierce partie le travail qui lui est confié par contrat sans que le donneur d'ordre n'ait effectué une évaluation préalable et donné son accord. Les dispositions prises entre le premier sous-traitant et la tierce partie doivent garantir que les informations concernant la fabrication et/ou le contrôle analytique sont disponibles de la même façon qu'entre le premier donneur d'ordre et le premier sous-traitant. Le sous-traitant doit s'abstenir de toute activité qui pourrait affecter la qualité des produits fabriqués et des tests de contrôle. Le sous-traitant doit mettre à disposition du donneur d'ordre les documents et données liés au produit. 8.4. Le contrat Un contrat doit être établi par écrit entre le donneur d'ordre et le sous-traitant, précisant leurs responsabilités respectives dans la fabrication ou dans le contrôle du produit. Les aspects techniques du contrat doivent être convenus par des personnes compétentes. Tous les accords pris pour la fabrication et/ou le contrôle doivent être en conformité avec l'autorisation de mise sur le marché et agréés par les deux parties. Le contrat doit préciser de quelle façon la personne qualifiée doit s'assurer, avant la libération, de la conformité de la fabrication et/ou du contrôle de chaque lot. Le contrat doit définir clairement qui est responsable de l'achat des matières premières et des articles de conditionnement, de leur contrôle et de leur acceptation, de la décision d'entreprendre la fabrication ainsi que les contrôles de qualité, y compris les contrôles en cours de fabrication, et qui est responsable du prélèvement d'échantillons et de l'analyse. Les dossiers de fabrication, d'analyse et de distribution, ainsi que les échantillons de référence doivent être conservés par le donneur d'ordre ou mis à sa disposition. Toute pièce nécessaire à l'évaluation de la qualité du produit, en cas de réclamation ou de suspicion de défaut, doit être immédiatement accessible et sa référence précisée dans les procédures de réclamation ou de rappel du donneur d'ordre. Le contrat doit prévoir une disposition autorisant le donneur d'ordre à visiter les locaux du sous-traitant. Les sous-traitants sont soumis aux inspections des autorités compétentes. PARTIE 2 : Préparation des produits thérapeutiques annexes La préparation des produits thérapeutiques annexes impose des exigences particulières en vue de réduire les risques de contaminations microbiologique, particulaire et pyrogène et d'obtenir la stérilité du produit fini. Elles imposent une maîtrise des différents paramètres pouvant influencer la qualité du produit fini. 1. Personnel Le personnel doit être qualifié et en nombre adapté au fonctionnement de l'établissement, au volume d'activité, au matériel et aux méthodes utilisées. Le personnel remplaçant doit posséder les qualifi